| 研究課題/領域番号 |
25461135
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
的場 哲哉 九州大学, 大学病院, 講師 (20448426)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 血管生物学 / ドラッグデリバリーシステム / トランスレーショナルリサーチ / 循環器・高血圧 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、申請者らが世界に先駆けて研究開発した独創的なナノ粒子・ドラッグデリバリーシステム（ナノDDS）技術とPPARγアゴニストの融合によって標的細胞選択的PPARγ活性化を達成し、動脈硬化、心筋虚血再灌流、重症虚血肢、血管形成術後再狭窄、肺高血圧症などの難治性心血管病に対する革新的PPARγナノ医療の研究開発を行い臨床橋渡し研究への基盤とすることであった。
平成26年度は、平成25年度から引き続き動脈硬化性プラーク破綻および心筋虚血再灌流について検討を行った。PPARγナノ医薬（ピオグリタゾン封入ナノ粒子）は動脈硬化性プラーク破綻モデルマウスにおいて、炎症性単球／マクロファージの形質を制御する事によりプラークを安定化させた。骨髄由来単球のマクロファージ分化実験系において、ピオグリタゾン封入ナノ粒子が単球の分化過程で作用すると抗炎症性M2マクロファージへの分化を促進することを示し、動脈硬化病変のマクロファージ構成を変化させることによってプラーク安定化が得られると考察した。
マウス心筋虚血再灌流モデルにおいて、再灌流時にイルベサルタン（PPARγ刺激作用とアンギオテンシン受容体阻害作用を持つ）封入ナノ粒子を静脈内投与し心筋梗塞領域の縮小効果が得られた。ケモカインMCP-1受容体であるCCR2欠損マウスをもちい、イルベサルタン封入ナノ粒子の治療効果は主に心臓に浸潤する単球／マクロファージの抑制（抗炎症効果）を介する事を示した。さらに、アンギオテンシン受容体阻害よりもPPARγ刺激を介していることが示唆されたため、ピオグリタゾン封入ナノ粒子による心筋虚血再灌流治療について検討を開始している。
モデル動物においてPPARγナノ医薬の臨床効果が示されたため、橋渡し研究として検討を進める計画である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
PPARγアゴニストとしてチアゾリジン誘導体ピオグリタゾン、およびPPARγアゴニスト作用を持つアンギオテンシン受容体拮抗薬であるイルベサルタンを封入したポリ乳酸/グリコール酸(PLGA)ナノ粒子は平成25年度に作成した。
マウス動脈硬化性プラーク不安定化モデルにおいて、ナノDDSの末梢血および脾臓の単球、大動脈のマクロファージへの送達とピオグリタゾン封入ナノ粒子のプラーク安定効果が示された。骨髄由来の培養単球における実験により、PPARγナノ医薬は単球の炎症性M1マクロファージへの分化抑制、抗炎症性M2マクロファージへの分化促進と、その結果としてのマトリックス分解酵素活性抑制が作用機序であることが示唆された。論文投稿に対して追加実験を要求されたため、追加実験を実施している。
また、マウス心筋虚血再灌流モデルを作成し、再灌流時にイルベサルタン封入ナノ粒子を静脈内投与したところ、心筋梗塞領域の縮小効果を認めた。ケモカインMCP-1受容体であるCCR2欠損マウスと心臓でのフローサイトメトリーを用い、PPARγを介した抗炎症作用が心筋梗塞縮小に重要であることを示した。論文投稿および改訂を進めている。よりPPARγに焦点を当てるため、ピオグリタゾンナノ粒子を用いて検討を開始しており、虚血再灌流障害の縮小が得られつつある。心筋梗塞モデルも用い、梗塞後の左室リモデリングの抑制効果を検討する計画である。
また、マウス大腿動脈ワイヤー傷害による新生内膜形成モデルを作成し、傷害直後の血管内腔からのナノDDS投与により、ナノDDSが中膜平滑筋細胞に送達されることを確認した。ピオグリタゾンナノ粒子の投与が新生内膜形成を抑制する結果が得られており、抗炎症効果を中心に作用機序の検討を開始した。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成25-26年度の成果から、動脈硬化における炎症に対するPPARγナノ医薬（ピオグリタゾン封入ナノ粒子）の抗炎症効果が示された。また、心筋虚血再灌流障害モデルにおいて、心臓の炎症の役割とPPARγナノ医薬（イルベサルタン封入ナノ粒子）、が明らかとなった。一方、従来より虚血再灌流障害によるミトコンドリア傷害の心筋細胞死への関与が報告されている。これらの分子・細胞機序の相互作用、およびPPARγを介した治療標的化について検討を進める。CCR2欠損マウスおよびcyclophilin D欠損マウス、および二重欠損マウスにおける心筋虚血再灌流障害の基礎データを収集しており、治療因子としてピオグリタゾン封入ナノ粒子、およびCCR2阻害薬およびcyclophilin D阻害薬を準備している。
これらによって、心血管病における炎症の役割について新たなパラダイムを定義し、抗炎症作用が明らかとなったPPARγナノ医薬の作用機序を検討する。モデル動物においてPPARγナノ医薬の臨床効果が示されたため、知財の確保と別途研究資金の獲得を行い、橋渡し研究として検討を進める計画である。
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