HDL新生作用をもつ次世代型遺伝子導入ペプチドの開発と臨床応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461141
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 上原 吉就 福岡大学, スポーツ科学部, 教授 (70373149)
• 研究分担者: 朔 啓二郎 福岡大学, 医学部, 教授 (40183371) ; 松永 洋一 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (80239053)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ペプチド / アポリポ蛋白 / 高比重リポ蛋白 / 遺伝子導入 / 動脈硬化

研究実績の概要

新規の抗動脈硬化治療戦略として，HDLを標的とした治療が注目されている．HDL 様物質を直接補充するHDL治療では，リン脂質の毒性や効果の問題を抱えるため，生体内においてHDLを自己形成する新規ペプチドの開発に成功している．よりユニークなペプチドの開発として，生体内でHDLを自己形成しさらに遺伝子導入可能なペプチドの開発を行うことで動脈硬化性疾患に対する次世代のペプチド治療の提唱とその確立を主目的している．既開発の iCE ペプチド (FAMP5) の大量合成・精製を行い，in vivoにおいて，C57BL6, ApoE-/-マウスを用いて，高脂肪食負荷後，4ヶ月間の FAMP 治療によって有意な大動脈プラーク退縮作用を確認できた．cITP電気泳動法，FPLC 法, HPLC 法，アガロース電気泳動法にて脂質プロファイルを測定した結果，HDLコレステロール値の上昇作用は認めないが，HDL粒子の小型化が有意に認められた．既開発品FAMP5と比較して，より強力なHDL新生作用・ABCA1 特異性を持つ新たな iCEペプチドの開発も継続した．C末端にリジンを配置し，リジン側鎖にも同アミノ酸を繋げた N末端を2つあるいは4つ持つペプチドの開発を進め，本方法にて作製したABCA1 特異性が有意に高い48，96アミノ酸残基からなるFAMP-DUOペプチドおよびFAMP-QUADペプチドを新規に開発した．また，ヒトアポA-Iの221～240アミノ酸と同様のアミノ酸配列を2つもつFAMP type0-221-240 DUOの開発にも成功し，最もABCA1特異性の高いペプチドである事が明らかとなった．これら開発した全てのペプチドを用いてluciferase レポーターベクターとのコンプレックスを培養細胞とインキュベーションを行い，実用性が期待できる有意な遺伝子導入作用が認められた．

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Inducible Cholesterol Efflux Peptide, FAMP, Protects Against Myocardial Ischemia Reperfusion Injury Through a Nitric Oxide Pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suematsu Y, Miura S, Takata K, Shimizu T, Kuwano T, Imaizumi S, Yahiro E, Uehara Y, Saku K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 202 ページ: 810-816
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcard.2015.10.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-density lipoprotein mimetics: a therapeutic tool for atherosclerotic diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ikenaga, Y. Higaki, K. Saku, Y. Uehara
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 23 ページ: 385-394
  • DOI: doi: 10.5551/jat.33720
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The ApoA-I mimetic peptide FAMP promotes recovery from hindlimb ischemia through a nitric oxide (NO)-related pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohei Takata, Satoshi Imaizumi, Emi Kawachi, Eiji Yahiro, Yasunori Suematsu, Tomohiko Shimizu, Satomi Abe, Yoshino Matsuo, Kyoko Nakajima, Tetsuhiko Yasuno, Shiro Jimi, Bo Zhang, Yoshinari Uehara, Shin-ichiro Miura, Keijiro Saku
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 207 ページ: 317-325
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcard.2016.01.012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HDL-targeted therapy and apolipoprotein A-I mimetic peptides (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara, Yoshinari; Chiesa, Giulia; Saku, Keijiro
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 79 ページ: 2523-2528
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-15-0960.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 新規HDL-C増加薬(2) -合成HDLとミメティックペプチド. (2015)
  • 著者名/発表者名: 今泉 聡、上原 吉就、Giulia Chiesa，朔 啓二郎
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 16 ページ: 45-51
  • 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed apolipoprotein A-I mimetic peptide promotes macrophage reverse cholesterol transport in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Tanigawa H, Miura S, Kuwano T, Takata K, Suematsu Y, Imaizumi S, Yahiro E, Zhang B, Uehara Y, Saku K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 192 ページ: 82-88
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcard.2015.05.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] プロからプロへ：臨床各科のの一線医師同士が日常診療の疑問点を検証 人工HDLの開発状況 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上原吉就
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4779 ページ: 57-58
• [備考] 研究者情報 ー 上原吉就
  • URL: http://resweb2.jhk.adm.fukuoka-u.ac.jp/FukuokaUnivHtml/info/4089/R110J.html?P=Fri%20May%2013%202016%2012:29:45%20GMT+0900%20(JST)