| 研究課題/領域番号 |
25461143
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 独立行政法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
森崎 裕子 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40311451)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | FLNA / 胸部大動脈瘤 / 僧房弁閉鎖不全 / 異所性灰白質 / 血小板機能異常 |
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| 研究概要 |
FLNA遺伝子は、異所性灰白質の原因遺伝子であるが、胸部大動脈瘤の原因となりうることも報告されている。今回、若年あるいは家族性大動脈瘤患者のうち、既知の病因遺伝子に変異を認めなかった症例213例につきエキソーム解析を行った結果、4例にフィラミンAをコードするFLNA遺伝子の新規変異を同定し、さらに家族解析により１例に同変異を認めたため、これらの計５例について臨床所見を検討した。FLNA遺伝子はX染色体上にあり、X連鎖優性遺伝をするが、５例中１例は男性であり母親より原因変異を引き継いでいた。彼は、エーラスダンロス症候群様の皮膚関節症状のほかに、高度の僧房弁閉鎖不全症を合併し、僧房弁置換術を必要とした。またヘテロ接合体の母親は拡張型心筋症と重度の僧帽弁閉鎖不全を呈していた。大動脈瘤は発端者４例でみとめ、うち３例は手術の適応となっている。心臓弁異常も３例で認められ、全例で何らかの心血管系異常を認めた。神経系では全例で脳異所性灰白質を認めたほか、３例でクモ膜嚢胞を認めた。しかし、典型的所見といわれるてんかんの既往を認めたのは３例のみであり、精神発達障害は全例で認めなかった。その他、４例でヘルニアの既往を認めた。関節症状については、情報の得られた４例全例で関節過可動性を認めた。最近報告された血小板の機能異常に関して、名古屋医療センターの國島伸治先の協力により、女性患者１例について、血小板におけるFLNA発現を調べたところ、約10% の細胞で、発現を全く認めなかった。しかし、血小板機能異常による出血傾向や巨大血小板を認めた症例はなかった。一方、血栓症は３例で認めた。
今後はiPS細胞の樹立とその解析を進めていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初の計画 では以下の1)～５）を進める予定であった。
1）遺伝性・若年性大動脈疾患としてのフィラミン異常症の探索と同定、2）遺伝性・若年性大動脈疾患の病変組織でのフィラミンタンパク質の検討、3）遺伝性・若年性大動脈疾患の病変組織での細胞内アクチンの検討、4) 遺伝性・若年性大動脈疾患の病変組織での細胞外マトリックスならびにシグナル伝達系の検討、5) 遺伝性・若年性大動脈疾患由来初代培養線維芽細胞の遺伝子発現プロファイリングの検討
このうち、1）については計画通りに達成されたが、2)～５）については、該当者において外科手術の行われた症例がなく、解析可能な組織が得られなかったため、達成できなかった
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| 今後の研究の推進方策 |
１）FLNA変異保有者の外科的手術の際に、組織を保存し解析に回すとともに、血管由来平滑筋細胞の初代培養をおこない、細胞保存を行う。
２）血小板を用いたFLNA機能の解析を行う。
３）FLNA変異が疑われる患者については、遺伝子解析を勧める。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
組織解析が遅れているため、そのための費用が先送りになっている。また,本研究費での学会参加が一度だけであり、旅費支出が少なかった。
組織解析およびiPS細胞作製に使用する。
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