若年性大動脈瘤・解離の新規病因としてのフィラミン機能異常に関する検討

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461143
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 森崎 裕子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40311451)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: FLNA遺伝子 / 胸部大動脈瘤 / 異所性灰白質 / エーラスダンロス症候群 / 僧帽弁閉鎖不全

研究実績の概要

FLNA遺伝子は、異所性灰白質の原因遺伝子であるが、胸部大動脈瘤の原因となりうることも報告されている。昨年度までに、若年あるいは家族性大動脈瘤患者のエキソーム解析により、6家系10例にフィラミンAをコードするFLNA遺伝子の新規変異を同定したが、今年度は、さらに62例の家系内発端者を追加解析した。その結果男性1例でFLNA遺伝子のスプライシング変異を検出し、家族解析により母親にも同変異を認めた。その結果、これまでに7家系12例においてFLNA遺伝子変異が同定されている。FLNA遺伝子はX染色体上にあり、X連鎖優性遺伝をするが、12例中6例は男性例であり、いずれも母親より原因変異を引き継いでいた。これらの男性例では、いずれも、エーラスダンロス症候群様の皮膚過伸展や関節過可動性、および高度の僧房弁逸脱・僧房弁閉鎖不全症などの僧房弁異常の合併が特徴であり、うち2例は僧房弁置換術を受けている。また，新たに変異の同定された1例は、高度の上行大動脈瘤にたいし、大動脈基部置換術を受けている。一方、FLNA遺伝子変異の特徴的所見であるperiventricular nodular heterotopia(PVNH)を認めたのは男性6例中2例のみであった。これらの症例の母親4例のうち3例は、臨床的には無症状であり、PVNHも認めなかった。全体としては、3例でクモ膜嚢胞を認めている。しかし、典型的所見といわれるてんかんの既往を認めたのは3例のみであり、精神発達障害は全例で認めなかった。大動脈瘤/拡張は発端者5例（男性3例、女性2例）でみとめ、うち3例は上行大動脈置換術を受けている。その他、6例でヘルニアの既往,2例で腸回転異常を認めている。血小板機能異常による出血傾向や巨大血小板を認めた症例はなかったが、血栓症は3例で認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Exon skipping causes atypical phenotypes associated with a loss-of-function mutation in FLNA by restoring its protein function (2016)
  • 著者名/発表者名: Oda H, Sato T,Kunishima S,Nakagawa K,Izawa K, Hiejima E,Kawai T,Yasumi T,Doi H,Katamura K,Numabe H, Okamoto S, Nakase H, Hijikata A, Ohara O, Suzuki H, Morisaki H, Morisaki T, Nunoi H, Hattori S, Nishikomori R, Heike T.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 24 ページ: 408-414
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.119
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetics of hereditary large vessel diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Morisaki H.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 61 ページ: 21-26
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.119
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aortic Disease Presentation and Outcome Associated With ACTA2 Mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Regalado ES, Guo DC, Prakash S,Bensend TA, Flynn K, Estrer A, Safi H, Liang D,Hyland J, Child A, Arno G, Boileau C, Jondeau G, Braverman A, Moran R, Morisaki T, Morisaki H, Pyeritz R, Coselli J, LeMaire S, Milewicz DM.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 8 ページ: 457-464
  • DOI: 10.1161/circgenetics.114.000943
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations in a TGF-beta ligand, TGFB3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections (2015)
  • 著者名/発表者名: Bertoli-Avella AM, Gillis E, Morisaki H, et al.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 65 ページ: 1324-1336
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2015.01.040
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Familial Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections (FTAAD) with ACTA2 Mutation in Japanese (2016)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Morisaki H
  • 学会等名: International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性大動脈瘤・解離の遺伝子診断 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森崎裕子
  • 学会等名: 第46回日本心臓血管外科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-02-16
  • 招待講演
• [学会発表] Connective tissue disorders presenting severe arterial tortuosity in the perinatal period (2015)
  • 著者名/発表者名: Morisaki H, Morisaki T
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Baltomore , USA
  • 年月日: 2015-10-06 – 2015-10-10
  • 国際学会