吸入剤による呼吸筋収縮増強効果の検討とその機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461144
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 進藤 千代彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10216228)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 吸入ステロイド剤（ICS） / 長時間作動性交感神経刺激剤（LABA） / 一酸化窒素（NO） / 気管支喘息 / 慢性閉塞性肺疾患（COPD） / 横隔膜筋

研究実績の概要

本研究の目的は、吸入製剤である吸入ステロイド（ICS）と長時間作動性β2刺激薬（LABA）との配合剤、また長時間作動性抗コリン製剤（LAMA）の横隔膜筋への収縮特性に与える機序を解明することである。ICS/LABA配合剤は主に気管支喘息、及びLAMA吸入剤は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の吸入治療薬として臨床で広く使用されているが、今年度はエンドトキシン（LPS）の腹腔内投与（20 mg/kg）を行うと、4時間後には有意に張力－周波数曲線を低下させ収縮力の減少が惹起されるが、これに対してICS/LABA配合剤やLAMA吸入剤を同時に吸入させるとLPSによる収縮力減少を抑えるかどうか検討した。
ICS/LABA配合剤は吸入1時間後に横隔膜筋張力を増加させるが、一方エンドトキシン単独投与では4時間後に張力を減少させる。このエンドトキシン筋収縮力低下は、ICS/LABA配合剤の投与でエンドトキシン投与直後より上方にシフトさせ、防御していた。またNO産生についてもエンドトキシンによる増加を阻止していた。また、長時間作動性抗コリン製剤（LAMA）を吸入させた場合は、吸入4時間後に横隔膜筋張力を増加させるが、エンドトキシンの4時間後の筋収縮力低下に対して、防御することが判明した。
エンドトキシンは、敗血症として直接的に横隔膜筋張力をも低下させ呼吸筋不全状態を惹起させる。ICS/LABA配合剤と長時間作動性抗コリン製剤（LAMA）の作用機序は異なるが、いずれもエンドトキシンによる呼吸筋収縮力の低下を防御し呼吸筋不全状態を改善する可能性が考えられた。また筋線維でのNO産生を阻止していることから、フリーラジカルの産生（細胞毒性）を阻止することにより、筋収縮力低下を防御したと考えられる。今回の結果は、呼吸筋疲労状態を防御するように働くものと推察され、また両吸入剤によるNO産生の阻止は、抗炎症的に作用することを支持しており、大変興味ある結果であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of carbenoxolone on arrhythmogenesis in rat ventricular muscle. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahito Miura, Tsuyoshi Nagano, Naomi Murai, Yuhto Taguchi, Tetsuya Handoh, Minami Satoh, Satoshi Miyata, Lawson Miller, Chiyohiko Shindoh, Bruno D. Stuyvers
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0401
  • 査読あり
• [雑誌論文] 吸入剤による呼吸筋収縮増強効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 進藤千代彦
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 36 ページ: 54-59
• [雑誌論文] Effects of Long-Acting β2-Agonist and Corticosteroid Inhalation on Diaphragm Muscle in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiyohiko Shindoh1, Rie Shishido, Natsu Narumi, Hiroshi Takano and Masahito Miura
  • 雑誌名: Journal of Drug Metabolism & Toxicology 巻: 5 ページ: 176-182
  • DOI: 10.4172/2157-7609.1000176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of myofilament Ca2+ sensitivity on Ca2+ wave propagation in rat ventricular muscle. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahito Miura, Yuhto Taguchi, Tsuyoshi Nagano, Mai Sasaki, Tetsuya Handoh, Chiyohiko Shindoh
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 84 ページ: 162-169
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2015.04.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modified cut-off value of the urine protein-to-creatinine ratio is helpful for identifying patients at high risk for chronic kidney disease: Validation of the revised Japanese guideline. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamamoto, Kyoko Yamamoto, Katsumi Yoshida, Chiyohiko Shindoh, Kyoko Takeda, Masami Monden, Hiroko Izumo, Hiroyuki Niinuma, Yutaro Nishi, Koichiro Niwa and Yasuhiro Komatsu
  • 雑誌名: Tohoku J. Exp. Med. 巻: 237 ページ: 201-207
  • DOI: 10.1620/tjem.237.201
  • 査読あり
• [学会発表] Blockade of Connexin43 Increase Arrhythmogenesis under the modulation of Mitochandrial KATP Channels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Handoh, Masahito Miura, Yuhto Taguchi, Chiyohiko Shindoh
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター （仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Regional ROS Production by Paradoxical Muscle Stretch during Contraction Causes Arrhythmias in the Myocardium with Nonuniform Contraction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuhto Taguchi, Masahito Miura, Tetsuya Handoh, Chiyohiko Shindoh
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター （仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] High Glucose Concentration Increases Arrhythmia Susceptibility under Conditions of Ca2+ Overload in Rat Myocardium with Nonuniform Contraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Handoh, Masahito Miura, Yuhto Taguchi, Minami Satoh, Chiyohiko Shindoh.
  • 学会等名: 88th AHA meeting
  • 発表場所: Orlando (USA)
  • 年月日: 2015-11-09 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Paradoxical Muscle Stretching during Contraction Regionally Increases ROS Production in Rat Myocardium with Nonuniform Contraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuhto Taguchi, Masahito Miura, Tetsuya Handoh, Minami Satoh, Chiyohiko Shindoh.
  • 学会等名: 88th AHA meeting
  • 発表場所: Orlando (USA)
  • 年月日: 2015-11-09 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Myofilament Ca2+ sensitivity cannot modulate Ca2+ wave propagation in intact rat cardiac trabeculae. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Handoh, Masahito Miura, Yuhto Taguchi, Chiyohiko Shindoh
  • 学会等名: 第30回日本不整脈学会学術大会、第32回日本心電学会学術集会、合同学術大会、
  • 発表場所: 国立京都国際会館/グランドプリンスホテル京都 （京都市）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Regional ROS production mediates arrhythmia susceptibility in rat myocardium with nonuniform contraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuhto Taguchi, Masahito Miura, Tetsuya Handoh, Chiyohiko Shindoh
  • 学会等名: 第30回日本不整脈学会学術大会、第32回日本心電学会学術集会、合同学術大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館/グランドプリンスホテル京都 （京都市）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Effects of the inhalations of ICS, LABA and LAMA on diaphragm muscle contraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiyohiko Shindoh, Kazunobu Yamaguchi, Yurina Kato, Hiroshi Takano, Masahito Miura
  • 学会等名: ISAM2015(20th Congress of International Society for Aerosols in Medicine)
  • 発表場所: Munich (Germany)
  • 年月日: 2015-05-30 – 2015-06-03
  • 国際学会
• [学会発表] OVA喘息モデルマウスにおける吸入ステロイド/β２刺激薬投与による横隔膜筋収縮特性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口和宣、進藤千代彦、村山史秀、小椋香苗、高野 頌、進藤百合子、三浦昌人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール （東京）
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [学会発表] The Effect of Steroid/β2-Agonist Combination Inhalation on Diaphragm Muscle Contractile Properties in a Mouse Model of Asthma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamaguchi, C. Shindoh, Y. Kato, M. Miura.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2015,
  • 発表場所: Denver (USA)
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of High Glucose on Arrhythmia Susceptibility in Rat Myocardium with Nonuniform Contraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Handoh, Masahito Miura, Yuhto Taguchi, Chiyohiko Shindoh.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際コンベンションセンター （大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [備考] 東北大学医学系研究科 保健学専攻 臨床生理検査学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/health/83/index.html