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2015 年度 実績報告書

吸入GM-CSFは肺胞蛋白症病変をどのように改善するか

研究課題

研究課題/領域番号 25461153
研究機関新潟大学

研究代表者

田澤 立之  新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70301041)

研究分担者 中田 光  新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (80207802)
石井 晴之  杏林大学, 医学部, 准教授 (30406970)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード肺胞蛋白症 / GM-CSF / 抗GM-CSF抗体 / 気管支肺胞洗浄液
研究実績の概要

肺は,円滑な呼吸のため表面張力を減じるサーファクタント物質を産生する.自己免疫性肺胞蛋白症は,顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)に対する自己抗体の出現により肺胞マクロファージのサーファクタント除去能が低下するため肺胞構造内に無構造物質が蓄積する疾患である.本研究では,本症の新規治療であるGM-CSF吸入治療の治療効果の機序を画像~細胞レベルで探った.本邦での多施設Ⅱ相試験でGM-CSF吸入治療を完遂した本症患者の治療後3年間の経過観察の検討では,治療前の肺機能検査での肺活量が追加治療までの時間と相関し,予後との関連が示された.そこで肺活量の低下として肺線維化との関連を考え,当該患者での胸部CT画像の線維化を複数の放射線科専門医で評価したが,線維化の所見は少なく関連は示されなかった.一方,HRCTのdeinsitometryでの検討では,すりガラス影に相当するCT値-900HU~-750HUの領域の広さと肺活量や血清マーカーとの相関が示唆された.従って肺活量低下は肺内沈着物質量を反映し,その多寡が本症の重症度やGM-CSF吸入治療の治療効果と関連する可能性が考えられた.吸入治療で用いられるGM-CSFの糖鎖構造の検討として,糖鎖のない大腸菌由来製剤と,糖鎖の豊富なCHO細胞由来製剤とを,GM-CSF依存細胞株の実験系で比較した.CHO細胞由来製剤は,長時間作用型で増殖活性が高く,糖鎖が受容体との親和性に影響し,長大な糖鎖が細胞の取り込みを遅らせ,効果時間が延びる可能性が考えられた.またGM-CSF吸入動物系での抗体産生を検討し,糖鎖のない大腸菌由来製剤の方が抗体価が高く,糖鎖の長いCHO細胞製剤で,抗体価は低くなる傾向が示された.また患者側の要因の検討として,GM-CSF受容体変異による肺胞蛋白症患者の全肺洗浄前後の比較より,IL-2やIL-5等が病状の推移に並行に動く一方,IL-3やM-CSFは高値を維持し,GM-CSFの信号低下を補正する機序への関与が考えられた.

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 7件、 招待講演 1件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Pulmonary alveolar proteinosis and granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) inhalation2016

    • 著者名/発表者名
      Tazawa R, Nakata K
    • 雑誌名

      Espert Opinion on Orphan Drugs

      巻: 4 ページ: 115-123

    • DOI

      10.1517/21678707.2016.1123150

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Outcome of corticosteroid administration in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a retrospective cohort study.2015

    • 著者名/発表者名
      Akasaka K, Tanaka T, Kitamura N, Ohkouchi S, Tazawa R, Takada T, Ichiwata T, Yamaguchi E, Hirose M, Arai T, Nakano K, Nei T, Ishii H, Handa T, Inoue Y, Nakata K.
    • 雑誌名

      BMC Pulm Med

      巻: 12 ページ: 88

    • DOI

      10.1186/s12890-015-0085-0.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Possible Involvement of Lung Cells Harboring an Abnormal Karyotype in the Pathogenesis of Pulmonary Alveolar Proteinosis Associated with Myelodysplastic Syndrome.2015

    • 著者名/発表者名
      Moriyama M, Yano T, Furukawa T, Takada T, Ushiki T, Masuko M, Takizawa J, Sone H, Tazawa R, Saijo Y, Ishii H, Nakata K.
    • 雑誌名

      Ann Am Thorac Soc.

      巻: 12 ページ: 1251-1253

    • DOI

      10.1513/AnnalsATS.201503-175LE

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A mathematical model to predict protein wash out kinetics during whole-lung lavage in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.2015

    • 著者名/発表者名
      Akasaka K, Tanaka T, Maruyama T, Kitamura N, Hashimoto A, Ito Y, Watanabe H, Wakayama T, Arai T, Hayashi M, Moriyama H, Uchida K, Ohkouchi S, Tazawa R, Takada T, Yamaguchi E, Ichiwata T, Hirose M, Arai T, Inoue Y, Kobayashi H, Nakata K.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol

      巻: 308 ページ: L105-L117

    • DOI

      10.1152/ajplung.00239.2014

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] カニクイザルでのGM-CSF反復吸入投与と抗体産生2016

    • 著者名/発表者名
      田澤立之,中垣和英,伊藤祐子,橋本淳史,田中崇裕,赤坂圭一,中田 光
    • 学会等名
      第56回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-09
  • [学会発表] 会長特別企画2 自己免疫性肺胞蛋白症:新たな治療戦略 GM-CSF吸入療法:前臨床試験2016

    • 著者名/発表者名
      田澤立之
    • 学会等名
      第56回日本呼吸器学会学術講演会(招待講演)
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-09
    • 招待講演
  • [学会発表] GATA binding protein 2 (GATA2) mutation identified in a Japanese patient with adult-onset pulmonary alveolar proteinosis2016

    • 著者名/発表者名
      R. Tazawa, R. Sato, M. Ito, A. P. Hsu, Y. Ito, S. Akagawa, J. Tohyama, A. Hebisawa, K. Ohta, K. Nakata
    • 学会等名
      13th International Congress of Human Genetics in 2016
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-04
    • 国際学会
  • [学会発表] 70歳代で発症した顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体α鎖変異による遺伝性肺胞蛋白症2015

    • 著者名/発表者名
      田澤立之,伊藤正行,中込一之,赤坂圭一,太田洋充,内田義孝,塩野文子,高田俊範,永田真,遠山潤,萩原弘一,金澤實,中田光
    • 学会等名
      第60回日本人類遺伝学会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都・新宿区)
    • 年月日
      2015-10-16
  • [学会発表] Inhalation of recombinant human granulocyte/macrophage-colony stimulating factor and induction of the GM-CSF antibody in pulmonary alveolar proteinosis2015

    • 著者名/発表者名
      R. Tazawa, K. Nakagaki, Y. Ito, A. Hashimoto, T. Tanaka, K. Akasaka, K. Nakata
    • 学会等名
      American Thporacic Society International Conference 2015
    • 発表場所
      コロラドコンベンションセンター(米国コロラド州デンバー市)
    • 年月日
      2015-05-19
    • 国際学会
  • [学会発表] The Analysis of alveolar macrophage form on BALF specimens in secondary pulmonary alveolar proteinosis2015

    • 著者名/発表者名
      H. Ishii, R. Tazawa, Y. Inoue, T. Saraya, T. Koide, T. Handa, M. Morita, S. Yamamoto, Y. Tanino, S. Ohkouchi, K. Tomii, K. Nakata
    • 学会等名
      American Thporacic Society International Conference 2015
    • 発表場所
      コロラドコンベンションセンター(米国コロラド州デンバー市)
    • 年月日
      2015-05-19
    • 国際学会
  • [学会発表] GM-CSF autoantibody does not completely interfere thhe binding of GM-CSF to its receptor but blocks GM-CSF signaling strongly2015

    • 著者名/発表者名
      A. Hashimoto, T. Tanaka, M. Higuchi, Y. Itoh, K. Shiiya, K. Akasaka, R. Tazawa, K. Nakata
    • 学会等名
      American Thporacic Society International Conference 2015
    • 発表場所
      コロラドコンベンションセンター(米国コロラド州デンバー市)
    • 年月日
      2015-05-19
    • 国際学会
  • [学会発表] Sequential GM-CSF inhalation reinforces the efficiency of whole lung lavage to treat auto-immune pulmonary alveolar proteinosis2015

    • 著者名/発表者名
      S. Ohkouchi, K. Akasaka, T. Ichiwata, M. Ichinose, H. Kurosawa, K. Nakata, R. Tazawa
    • 学会等名
      American Thporacic Society International Conference 2015
    • 発表場所
      コロラドコンベンションセンター(米国コロラド州デンバー市)
    • 年月日
      2015-05-19
    • 国際学会
  • [学会発表] Outcome of corticosteroids therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis2015

    • 著者名/発表者名
      K. Akasaka, T. Tanaka, K. Shiiya, A. Hashimoto, H. Ishii, S. Ohkouchi, R. Tazawa, N. Kitamura, T. Takada, K. Nakata
    • 学会等名
      American Thporacic Society International Conference 2015
    • 発表場所
      コロラドコンベンションセンター(米国コロラド州デンバー市)
    • 年月日
      2015-05-19
    • 国際学会
  • [学会発表] A novel method for measuring low concentration of GM-CSF autoantibody in the sera of healthy subjects2015

    • 著者名/発表者名
      K. Shiiya, A. Hashimoto, T. Tanaka, K. Akasaka, Y. Itoh, R. Tazawa, K. Nakata
    • 学会等名
      American Thporacic Society International Conference 2015
    • 発表場所
      コロラドコンベンションセンター(米国コロラド州デンバー市)
    • 年月日
      2015-05-19
    • 国際学会
  • [学会発表] GM-CSF吸入薬の非臨床試験としての薬物動態解析方法の検討2015

    • 著者名/発表者名
      田澤立之,中垣和英,伊藤祐子,橋本淳史,田中崇裕,赤坂圭一,中田 光
    • 学会等名
      第55回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      2015-04-18
  • [図書] EBM呼吸器疾患の治療2016

    • 著者名/発表者名
      田澤立之(分担執筆):肺胞蛋白症はどう治療するべきか,227-232頁,永井厚志監修,一ノ瀬正和 井上義一 舘田一博 弦間昭彦編集
    • 総ページ数
      495
    • 出版者
      中外医学社 ,東京
  • [図書] 今日の診断指針第7版2015

    • 著者名/発表者名
      田澤立之(分担執筆):肺胞蛋白症.1035-37頁 金澤一郎 永井良三総編集
    • 総ページ数
      2013
    • 出版者
      医学書院,東京
  • [産業財産権] 酵母由来組換えヒトGM-CSFに特異的に結合するモノクローナル抗体2016

    • 発明者名
      中田 光,中垣 和英,田澤 立之
    • 権利者名
      出願人 国立大学法人新潟大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2016-65437
    • 出願年月日
      2016-03-29

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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