肺気腫進展様式から類推する肺胞破壊の原因

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461156
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 室 繁郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60344454)
• 研究分担者: 佐藤 篤靖 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30706677)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 臨床呼吸器学 / COPD / 肺気腫 / 細胞外マトリクス / 再生医療

研究実績の概要

「ヒトCOPDにおける臨床検討」
平成27年4月の報告書作成時点で、同意取得者は82名（のべ94検体）が前向き観察研究に参加されている。対照として、健常者3名からの検体も収集済みである。
外来にて前向きの観察を継続しており、1年目、2年目の観察が終了するごとに増悪の有無や、呼吸機能の推移などの臨床データを収集している。

「動物実験」
昨年度、エラスターゼ経気道投与気腫マウスにおけるDANCEの治療効果が得られなかったことを報告した。その後、オリジナルの4分の１まで減量することによって、安定した気腫モデルを作成することができるようになった。小動物用CT(Lantheta LCT-200)が稼働開始し、エラスターゼ投与後２週間の時点ではDANCE経気道投与により、画像上の気腫化が抑制できるpreliminary dataが出始めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト研究におけるエントリーは順調である。昨年度は予備検討にて、健常若年者と比して、COPD患者ではToll-like receptor ligandsによる刺激後に細胞内IFN-γ陽性細胞の増加と抑制性サイトカイン陽性細胞の減少が示唆されたが、症例数を増加させるにつれ、ばらつきが多く、一定の傾向がえら得るかどうかが今度の検討課題である。しかしながら、手技自体は確立しており、観察終了時には何らかの知見が得られるものと考える。

動物実験
概要に記載したとおり、仮説の検証にはいたっていないが、エラスターゼ投与量・DANCE投与量・タイミングなどの予備的検討が順調に進行しており、小動物CTなど評価系も確立した。

今後の研究の推進方策

臨床検討では、引き続き、連携研究者において血中全長DANCEと切断型DANCEの解析を行う。末梢血リンパ球における表面抗原発現型・特に記憶B細胞の多寡と、現在蓄積が進んでいる胸部CT画像や生理学的データなど前向き観察研究の臨床データとの関連を評価し、COPD患者における新たなPhenotypeの分別やそれに基づいた疾患管理、治療応用の可能性を探る。
動物実験では、新たに確立したエラスターゼ少量投与モデル（野生型）を用い、気腫形成の時間経過とDANCE発現などの細胞マトリックス発現・障害の時間経過、リンパ球応答の時間経過などを評価する。小動物用CTが安定稼働するようになったので、途中経過は生体での画像的評価を時系列で成功し、サクリファイスする最終日（２１日目）には、小動物用肺機能測定装置を用いた生理学的評価と病理学的変化など多角的評価を行うことで肺気腫進展様式の差異を同定し、それに基づき生化学的、免疫学的差異の評価を行い、平行して、DANCE投与による治療効果の評価実験を行う。可能であれば、さらに、連携研究者が作成したDANCEを過剰発現するノックインマウスなどを用いて慢性喫煙刺激に対する気腫感受性・自己免疫応答の有無の評価を行う。最終的にDANCEの喫煙感受性予測マーカーとしての応用、治療への応用を目標とする。

次年度使用額が生じた理由

予備実験に時間を予想よりも費やしたため、試薬や実験動物の消費が予想よりも少額であった。

次年度使用額の使用計画

次年度にはラージスケールで実験が施行可能であるため、引き継ぎ額はフローサイトメトリー用試薬や動物実験費用で速やかに消費されるものと予想される。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of two devices for respiratory impedance measurement using a forced (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Muro S, et al.
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 64 ページ: 82-377
  • DOI: 10.1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of COPD exacerbation frequency with gene (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinose D, Muro S, et al.
  • 雑誌名: Clin Respir J 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 mitogen-activated protein kinase determines the susceptibility to (2014)
  • 著者名/発表者名: Marumo S, Muro S, et al.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: - ページ: 14-79
  • DOI: 10.1186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 呼吸器疾患とＧＥＲＤ~GERDは気道疾患の悪化因子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第66回気管食道科学会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] COPD患者の予後予測因子としての肺動脈径/大動脈径比 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清川寛文 佐藤晋 新谷亮多 伏屋芳紀 谷村和哉 長谷川浩一 佐藤篤靖 加藤元一 三嶋理晃 室繁郎
  • 学会等名: 日本肺高血圧学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] COPDの併存症と増悪 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第24回福岡COPD研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-10-03
• [学会発表] COPDの呼吸機能をめぐる最近の話題 BEYOND FEV1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第54回臨床呼吸機能講習会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-27 – 2014-08-29
• [学会発表] ＣＯＰＤ併存症研究の新展開 ～ 消化器疾患・ＧＥＲＤ (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第88回閉塞性肺疾患研究会ミニシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-19
• [学会発表] COPD～観察研究と薬物治療のup-to-date ～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第51回日本呼吸器学会 中国・四国地方会 第21回呼吸器セミナー
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] COPDと気管支喘息との オーバーラップ症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第72回日本呼吸器学会・日本結核病学会 九州支部 春季学術講演会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] 画像から推察するCOPDの病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第39回吸入療法研究会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] Quantitative Assessment of Chronic Bronchitis Symptoms and Impact of Extrapulmonary Causes in COPD (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Muro S, Sato S, Fuseya Y, Tanimura K, Sato A, Nishioka M, Hirai T, Mishima M
  • 学会等名: American Thoracic Society 2014 International Conference
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Functional Assessment Of Emphysematous Lung Of COPD Patients Using Oxygen-Enhanced MRI (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Fuseya , Shigeo Muro , Aki Kido ,Susumu Sato ,Atsuyasu Sato, Michiyoshi Nishioka, Kazuya Tanimura, Koichi Hasegawa, Toyohiro Hirai, Takeshi Kubo, Koji Fujimoto , , Kyoko Takakura , Hiroshi Kusahara , Naotaka Sakashita, Yoshiharu Ohno , Kaori Togashi , Michiaki Mishima
  • 学会等名: American Thoracic Society 2014 International Conference
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] 重度肺機能障害患者の麻酔を考える：適切なリスク評価と有効な術前介入のために ～COPD～慢性閉塞性肺疾患・肺気腫・慢性気管支炎 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第61回日本麻酔科学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
  • 招待講演
• [学会発表] COPDにおける慢性気管支炎症状に関連する因子の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 浩一 室 繁郎 佐藤 晋 伏屋 芳紀 谷村 和哉 佐藤 篤靖 西岡 慶善 平井 豊博 三嶋 理晃
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] COPDにおけるCT形態評価とOxygen-enhanced MRIによる機能評価の比較 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伏屋 芳紀, 室 繁郎, 佐藤 篤靖, 佐藤 晋, 平井 豊博, 三嶋 理晃, 富樫 かおり, 久保 武, 木戸 晶, 藤本 晃司, 高倉 京子, 草原 博志, 坂下 尚孝, 大野 良治
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 第54回日本呼吸器学会学術講演会熊谷賞受賞講演 臨床データとモデル動物との比較検討から考察するCOPDの病態解明と治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] What we know from the prospective observational study in Kyoto University COPD clinic. (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [図書] 臨床病理 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 呼吸器疾患診療を支える臨床検査 COPD診療における呼吸機能とCT画像の役割
• [図書] 成人病と生活習慣病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 晋, 室 繁郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 【全身成人病としてのCOPD】 COPDの呼吸機能
• [図書] 日本胸部臨床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 晋, 室 繁郎, 三嶋 理晃
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 【高齢者の呼吸器疾患-若年・高齢者発症との違い-】 COPD 若年発症COPDと高齢者COPDについて
• [図書] 呼吸と循環 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 晋, 室 繁郎
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 【疾患と運動時低酸素血症】 COPDと運動時低酸素血症
• [図書] 日本呼吸器学会誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 【COPDの最新情報】 (Topics 5)併存症・合併症のインパクトとその対策
• [図書] THE LUNG-perspectives (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 篤靖, 室 繁郎
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 【COPDを改めて問う】 COPDにおける併存症 気流閉塞、肺気腫いずれに関与しているのか
• [図書] 薬事 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 【喘息・COPD患者への吸入指導】 COPDの診断と治療 ガイドラインをふまえて
• [図書] 内科 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室 繁郎
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 【COPD治療の新時代 21世紀の「社会的」生活習慣病】 COPDの早期診断,治療の枠組み,急性増悪の対応 新薬乱立の前に知っておくべきこと