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2013 年度 実施状況報告書

ストレス誘発性喘息の病態発症に関与するオピオイド受容体遺伝子多型の解析

研究課題

研究課題/領域番号 25461164
研究種目

基盤研究(C)

研究機関東北薬科大学

研究代表者

大野 勲  東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00250762)

研究分担者 山内 広平  岩手医科大学, 医学部, 教授 (20200579)
曽良 一郎  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40322713)
伊左治 知弥  東北薬科大学, 薬学部, 助教 (80433514)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2017-03-31
キーワードアレルギー・ぜんそく / ストレス / オピオイド受容体 / 免疫学 / 遺伝子
研究概要

1. ストレスによる喘息の増悪に関与するMOR SNPsの解析のための患者データ収集
(1)成人喘息患者(300名)において、末梢血液を採取し、白血球DNAを用いてtag SNP(11 8A/G, IVS3+8449A/G, IVS3+5953G/A, TAA+2109A/G)のgenotypeを決定した。採血時に、末梢血好酸球数、総IgE 値、抗原特異的IgE値、肺機能(一秒量・一秒率)、メサコリンに対する気道過敏性、重症度、罹病期間のデータを収集した。過去3ヶ月間のストレス状態のアンケート調査は実施中である。解析のために必要な患者データ収集の見通しが立った。(2)以上のデータの予備解析により、喘息患者において、MOR遺伝子exon4に存在するTAA+2109A/G(rs558025)においてAアレルを有するgenotypeが重症度と有意な相関を示す事が判明した。この結果は、MOR遺伝子が喘息の病態発症に何らかの関わりを持つ事を強く示唆するものである。
2. ヒトCD4+T細胞のTh2応答の増強に関わるMOR SNPsの解析のための予備実験
(1)ヒト末梢血単核球(PBMC)のPHA刺激によるT細胞からのIL-4産生が、MORリガンドの添加により増強することを確認した。Th2免疫応答のキーサイトカインであるIL-4がMORリガンドの添加により増強することは、ヒトCD4+T細胞におけるMORの発現とTh2指向性免疫応答の機能を強く示唆する。(2)マウスT細胞への遺伝子導入システムを確認した。次年度以降のMOR SNPs導入実験の基礎ができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

患者のデータ収集に関しては、患者の受診状況に大きく影響されるので、目標患者数まで達しなかった事や解析が進まなかった事は致し方ないと考えている。患者のデータ収集に時間を費やさざるを得ず、健常者のデータ収集が遅れた。
ヒト末梢血単核球の実験では、T細胞特異的な刺激として、当初T細胞受容体の刺激(抗CD3/CD28抗体)を用い、MORリガンドとしてはDAMGOを用いた。刺激時間やDAMGOの量を変えながらヒト末梢血単核球を刺激したが、T細胞受容体の刺激によるIL-4産生が低く、DAMGOの効果も観察されなかった。MOR発現にはIL-4による刺激が必要なので、T細胞特異的な刺激をより強力なPHAに変更した。変更により、IL-4産生が増加し、DAMGOの効果も観察されるようになった。これらの実験に時間を要した事が、当初の目標より達成度がやや遅れている理由である。

今後の研究の推進方策

患者および健常者のデータ収集は、倫理事項を遵守しながら積極的に進める。
臨床データとMOR genotypeとの関連およびヒトCD4+ T細胞のTh2免疫応答とMOR genotypeとの関連についての統計学的解析をよりスムーズに進めるために、平成26年度より、宮田敏准教授(東北大学大学院医学系研究科循環器EBM開発学寄付講座)が研究協力者として加わる。

次年度の研究費の使用計画

曽良(分担研究者)は平成25年度より現施設に異動のため十分な実験を開始する体制に無かったためと山内(分担研究者)は患者および健常者の検体およびデータの収集とSNP解析が役割分担であったが患者の集まりが予想より少なかったため。
次年度には、SNP導入マウスTリンパ球の作成および移入の実験のために、MOR欠損マウスが大量に必要となる。曽良はこの欠損マウスの飼育ための費用に、未使用額を加える。
山内は、次年度も実施する患者および健常者の検体およびデータの収集とSNP解析のための費用に、未使用額を加える。

  • 研究成果

    (32件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (25件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity.2014

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Hasegawa J, Aoki Y, Nishi A, Saita N, Koukita Y, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Higuchi S, Ujike H, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Kondo N, Won MJ, Naruse N, Uehara-Aoyama K, Itokawa M, Koga M, Arinami T, Kaneko Y, Hayashida M, Ikeda K.
    • 雑誌名

      Mol Psychiatry

      巻: 19 ページ: 55-62

    • DOI

      10.1038/mp.2012.164

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contribution of CD4+ T cells and dendritic cells to female-dominant antigen-induced T helper type 2 cytokine production by bronchial lymph node cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Okuyama K, Suenaga M, Furuki S, Kawano T, Ohkawara Y, Takayanagi M, Kikuchi T, Ohno I.
    • 雑誌名

      Int Arch Allergy Immunol

      巻: 161 ページ: 58-65

    • DOI

      10.1159/000350426

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heterogeneity of gangliosides among T cell subsets.2013

    • 著者名/発表者名
      Inokuchi J, Nagafuku M, Ohno I, Suzuki A.
    • 雑誌名

      Cell Mol Life Sci

      巻: 70 ページ: 3067-3075

    • DOI

      10.1007/s00018-012-1208-x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] オピオイド受容体とアレルギー炎症2013

    • 著者名/発表者名
      大野勲
    • 雑誌名

      呼吸

      巻: 32 ページ: 20-24

  • [雑誌論文] 気管支喘息における気道リモデリングの分子病態とその予防2013

    • 著者名/発表者名
      大野勲、山内広平
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギー科

      巻: 59 ページ: 83-88

  • [雑誌論文] Association of IL-13 gene polymorphisms with airway hyperresponsiveness in a Japanese adult asthmatic population.2013

    • 著者名/発表者名
      Utsumi Y, Sasaki N, Nagashima H, Suzuki N, Nakamura Y, Yamashita M, Kobayashi H, Yamauchi K
    • 雑誌名

      Respir Investig

      巻: 51 ページ: 147-152

    • DOI

      10.1016/j.resinv.2013.02.003

    • 査読あり
  • [学会発表] T細胞分化制御機構におけるスフィンゴ糖脂質発言の意義2014

    • 著者名/発表者名
      永福正和、大野勲、鈴木明身、井ノ口仁一
    • 学会等名
      第一回糖鎖免疫学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20140218-20140218
  • [学会発表] Possible roles for CD4+ T cells and CD8+ T cells in sex differences in Th2 cytokine-mediated allergic airway inflammation2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤ちひろ,宮坂智充,奥山香織,河野資,大河原雄一,菊地利明,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第42回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20131212-20131213
  • [学会発表] 免疫寛容に対する精神的ストレスの影響と喘息の病態発症2013

    • 著者名/発表者名
      河野資,石垣貴裕,酒井百恵,佐久間美佳,冨田さゆみ,宮坂智充,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20131128-20131130
  • [学会発表] 中枢神経系1型および2型ヒスタミン受容体を介した精神的ストレスによるアレルギー性気道炎症の悪化2013

    • 著者名/発表者名
      宮坂智充,奥山香織,河野資,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20131128-20131130
  • [学会発表] 気管支喘息におけるストレス誘発性気道炎症の悪化に対する中枢性ヒスタミン受容体の関与2013

    • 著者名/発表者名
      宮坂智充, 奥山香織, 河野資, 大河原雄一, 高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第17回日本ヒスタミン学会
    • 発表場所
      松江
    • 年月日
      20131122-20131123
  • [学会発表] アレルギー性気道炎症の性差におけるCD8+T細胞の関与2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤ちひろ,奥山香織,宮坂智充,河野資,大河原雄一,菊地利明,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第52回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20131020-20131020
  • [学会発表] 精神的ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息病態の発症2013

    • 著者名/発表者名
      石垣貴裕,河野資,酒井百恵,宮坂智充,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第52回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20131020-20131020
  • [学会発表] 精神的ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息の病態発症2013

    • 著者名/発表者名
      河野資,石垣貴裕,佐久間美佳,冨田さゆみ,奥山香織,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第47回東北アレルギー懇話会
    • 発表場所
      福島
    • 年月日
      20130713-20130713
  • [学会発表] The involvement of H1 receptors in the central nervous system in psychological stress-induced asthma exacerbation2013

    • 著者名/発表者名
      Isao Ohno, Kaori Okuyama, Tasuku Kawano, Yuichi Ohkawara, Motoaki Takayanagi
    • 学会等名
      The 23rd Congress of Interasma Japan / North Asia
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      20130628-20130629
  • [学会発表] Contribution of CD4+ T cells and dendritic cells to female-dominant antigen-induced Th2 cytokine production by bronchial lymph node cells2013

    • 著者名/発表者名
      Isao Ohno, Tomomitsu Miyasaka, Kaori Okuyama, Toshiaki Kikuchi, Tasuku Kawano, Yuichi Ohkawara, Motoaki Takayanagi
    • 学会等名
      The 23rd Congress of Interasma Japan / North Asia
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      20130628-20130629
  • [学会発表] The contribution of CD4+ T and CD8+ T cells to sex differences in allergic airway inflammation2013

    • 著者名/発表者名
      Chihiro Ito, Kaori Okuyama, Tasuku Kawano, Yuichi Ohkawara, Toshiaki Kikuchi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno
    • 学会等名
      The 23rd Congress of Interasma Japan / North Asia
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      20130628-20130629
  • [学会発表] Respiratory tolerance is inhibited by the exposure to psychological stress in mice2013

    • 著者名/発表者名
      Tasuku Kawano, Takahiro Ishigaki, Mika Sakuma, Sayumi Tomita, Tomomitsu Miyasaka, Kaori Okuyama, Yuichi Ohkawara, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno
    • 学会等名
      The 23rd Congress of Interasma Japan / North Asia
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      20130628-20130629
  • [学会発表] Impact of obesity and giucose intolerance on allergic airways inflammation in a murine asthma model2013

    • 著者名/発表者名
      Y. Ohkawara, Y Ohkashiwa, C. Narukawa, M. Nagafuku, O nakagawasai, T. Kawano, M. Takayanagi, J. Inokuchi, I. Ohno
    • 学会等名
      The 23rd Congress of Interasma Japan / North Asia
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      20130628-20130629
  • [学会発表] The effects of psychological stress on asthma exacerbations2013

    • 著者名/発表者名
      Isao Ohno
    • 学会等名
      The 23rd Congress of Interasma Japan / North Asia
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      20130628-20130629
    • 招待講演
  • [学会発表] 精神的ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息の病態発症2013

    • 著者名/発表者名
      河野資,石垣貴裕,佐久間美佳,冨田さゆみ,奥山香織,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      アレルギー・好酸球研究会2013
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130615-20130615
  • [学会発表] アレルギー性気道炎症の性差におけるCD4+TおよびCD8+T細胞の関与2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤ちひろ,奥山香織,河野資,大河原雄一,菊地利明,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      アレルギー・好酸球研究会2013
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130615-20130615
  • [学会発表] 精神的ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息の病態発症2013

    • 著者名/発表者名
      石垣貴裕,河野資,佐久間美佳,冨田さゆみ,奥山香織,宮坂智充,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      平成25年度東北薬科大学創薬研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20130525-20130525
  • [学会発表] 精神的ストレスによるアレルギー性気道炎症の悪化における中枢神経系1型ヒスタミン受容体の関与2013

    • 著者名/発表者名
      中出仁美,蛭田祥子,奥山香織,怡土達也,宮坂智充,河野資,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      平成25年度東北薬科大学創薬研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20130525-20130525
  • [学会発表] アレルギー性気道炎症の性差におけるCD4+TおよびCD8+T細胞の関与2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤ちひろ,奥山香織,渡部紗加,宮坂智充,河野資,大河原雄一,菊地利明,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      平成25年度東北薬科大学創薬研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20130525-20130525
  • [学会発表] 精神的ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息発症2013

    • 著者名/発表者名
      河野資,石垣貴裕,佐久間美香,冨田さゆみ,奥山香織,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第25回日本アレルギー学会春季学術大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20130511-20130512
  • [学会発表] アレルギー性気道炎症の性差におけるCD4+TおよびCD8+T細胞の関与2013

    • 著者名/発表者名
      奥山香織,伊藤ちひろ,河野資,大河原雄一,菊地利明,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第25回日本アレルギー学会春季学術大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20130511-20130512
  • [学会発表] 内臓肥満と気管支喘息増悪の関係‐マウスモデルを用いた検討‐2013

    • 著者名/発表者名
      大河原雄一,大柏芳彰,生川千紗,永福正和,奥山香織,河野資,高柳元明,井ノ口仁一,大野勲
    • 学会等名
      第25回日本アレルギー学会春季学術大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20130511-20130512
  • [学会発表] 中枢性1型ヒスタミン受容体を介した精神的ストレスによる気管支喘息悪化2013

    • 著者名/発表者名
      奥山香織,河野資,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第25回日本アレルギー学会春季学術大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20130511-20130512
  • [学会発表] 精神的ストレスによるアレルギー性気道炎症の悪化における中枢神経性1型ヒスタミン受容体の関与2013

    • 著者名/発表者名
      奥山香織,怡土達也,河野資,大河原雄一,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第53回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130419-20130421
  • [学会発表] 喘息病態における抗原特異的Th2サイトカイン産生の性差2013

    • 著者名/発表者名
      奥山香織,末永正俊,古木俊也,河野資,大河原雄一,菊地利明,高柳元明,大野勲
    • 学会等名
      第53回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130419-20130421
  • [備考] 東北薬科大学病態生理学教室

    • URL

      http://www.tohoku-pharm.ac.jp/laboratory/byotai/index.html

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公開日: 2015-05-28  

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