ストレス誘発性喘息の病態発症に関与するオピオイド受容体遺伝子多型の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461164
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 大野 勲 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (00250762)
• 研究分担者: 山内 広平 岩手医科大学, 医学部, 教授 (20200579) ; 曽良 一郎 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40322713) ; 伊左治 知弥 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (80433514)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 喘息 / ストレス / オピオイド受容体 / 免疫学 / 遺伝子多型

研究実績の概要

１．H28年度の実施概要：臨床データとμ-オピオイド受容体（MOR）遺伝子118 (rs1799971) AG SNP遺伝型との相関についてさらなる解析を実施した。
（１）既往歴との関連：花粉症の既往歴を有する患者の割合は全体で18.3％であったが、遺伝型別に見ると、A/A (16.0%)およびA/G (16.1%)よりもG/G (25.4%)において有意に大きかった。
（２）昨年度の解析により、Gアレルを有する喘息患者は、肥満や喫煙の環境下で、有意に重症化（末梢血好酸球の増加、気道過敏性の亢進、一秒量・一秒率の低下）しやすいことが判明したので、肥満グループを抽出して解析を行った。：肥満グループでは、Gアレルは、年齢、性別、喫煙、治療ステップとは独立した一秒量・一秒率の低下要因となっていることが判明した。
２．期間全体の実施概要：患者の臨床情報、ストレス問診票データおよびMOR遺伝子118 (rs1799971) AG SNP遺伝型との相関について統計解析を行った。その結果、Gアレル（A/G、G/G）を有する喘息患者は、ストレスを感じやすく、ストレスの増加に相関して気道狭窄が増強することや、ある環境下（肥満や喫煙）では重症化（末梢血好酸球の増加、気道過敏性の亢進、一秒量・一秒率の低下）しやすいことが判明した。患者末梢血リンパ球からのTh２サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）の産生に対するSNP遺伝型に関連したMORリガンドによる産生増強効果は認められなかった。
３．今後の計画：このヒトSNPに相当する112 AG SNPを有するマウスを入手し、我々が確立したストレス喘息モデルの手法で、MOR SNP Gアレルにおいて、ストレス負荷から喘息増悪に到る経路、特にストレスホルモン分泌との関連を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] The interplay between neuroendocrine activity and psychological stress-induced exacerbation of allergic asthma (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T, Dobashi-Okuyamam K, Takahashi T, Takayanagi M, Isao Ohno
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuropsychiatry phenotype in asthma: psychological stress-induced alterations of the neuroendocrine-immune system in allergic airway inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno I
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neurocognitive profile of euthymic Japanese patients with bipolar disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishisaka N, Shimano S, Miura T, Motomura K, Horii M, Imanaga H, Kishimoto J, Kaneda Y, Sora I, Kanba S.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/pcn.12500
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of central nervous system histamine receptors in psychological stress-induced exacerbation of allergic airway inflammation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T, Okuyama-Dobashi K, Masuda C, Iwami S, Sato M, Mizoguchi H, Kawano T, Ohkawara Y, Sakurada S, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 65 ページ: S38-44
  • DOI: 10.1016/j.alit.2016.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic implication of genetic variants of IL13 and STAT4 in airway remodelling with bronchial asthma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suzuki R, Mizuno T, Abe K, Chiba S, Horii Y, Tsuboi J, Ito S, Obara W, Tanita T, Kanno H, Yamauchi K.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 巻: 46 ページ: 1152-1161
  • DOI: 10.1111/cea.12710
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor strongly suppressed pulmonary vascular remodeling of allergic vasculitis in a murine model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Y, Sasaki N, Niisato M, Nakamura Y, Yamauchi K.
  • 雑誌名: Exp Lung Res 巻: 42 ページ: 11-120
  • DOI: 10.3109/01902148.2016.1157226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fractional exhaled nitric oxide levels as a predictor of long-term prognoses in patients with mild asthma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Shibanai M, Sekimura K, Nitanai H, Ogasawara M, Kobayashi H, Yamauchi K.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 54 ページ: 139-147
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2015.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] The potential for repositioning antithyroid agents as antiasthma drugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ogawa M, Ohta S, Arima K, Nunomura S, Nanri Y, Mitamura Y, Yoshihara T, Nakamura Y, Yamauchi K, Chibana K, Ishii Y, Lee JJ, Aratani Y, Kakuta S, Kubo S, Iwakura Y, Yoshida H, Izuhara K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 138 ページ: 1458-1461
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.04.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor (TGF) β1 acted through miR-130b to increase integrin α5 to promote migration of colorectal cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yi R, Li Y, Wang F, Gu J, Isaji T, Li J, Qi R, Zhu X, Zhao Y.
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 37 ページ: 10763-10773
  • DOI: 10.1007/s13277-016-4965-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Importance of membrane-proximal N-glycosylation on integrin β1 in its activation and complex formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hou S, Hang Q, Isaji T, Lu J, Fukuda T, Gu J
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 ページ: 4120-4131
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Glycosylation of integrin α5 acts as a switch for EGFR-mediated complex formation of integrin α5β1 to α6β4. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hang Q, Isaji T, Hou S, Zhou Y, Fukuda T, Gu J
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep33507
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳とアレルギー：喘息と脳機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野勲
  • 学会等名: 第３回総合アレルギー講習会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-12-17 – 2016-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] Early life stress increased the risk of adult onset asthma through the inhibition of the development of respiratory tolerance in murine model (2016)
  • 著者名/発表者名: OUCHI Ryusuke, KAWANO Tasuku, MIYASAKA Tomomitsu,OHKAWARA Yuichi, TAKAYANAGI, Motoaki, TAKAHASHITomoko, OHNO Isao
  • 学会等名: 第４５回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] 精神的ストレスと喘息発症－ストレスによる糖質コルチコイド分泌と免疫寛容の抑制― (2016)
  • 著者名/発表者名: 大内竜介、河野資、吉田仁美、鎌田大義、早坂雄太、紺野陽広、樋口理美、山口茉莉、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、渡邉善照、高橋知子、大野勲
  • 学会等名: 宮城県薬剤師学術フォーラム２０１６
  • 発表場所: 東北医科薬科大学キャンパス（仙台市）
  • 年月日: 2016-11-06 – 2016-11-06
• [学会発表] 精神的ストレスによるアレルギー性気道炎症の増悪における中枢性ヒスタミン受容体の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩見俊哉、宮坂智充、増田千愛、河野資、蛭田祥子、中出仁美、横山咲稀、齋藤めぐみ、森拓夢、川島祐里佳、高柳元明、高橋知子、大野勲
  • 学会等名: 宮城県薬剤師学術フォーラム２０１６
  • 発表場所: 東北医科薬科大学キャンパス（仙台市）
  • 年月日: 2016-11-06 – 2016-11-06
• [学会発表] 精神的ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息の発症リスク増大 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河野資、大内竜介、宮坂智充、増田千愛、大河原雄一、高柳元明、高橋知子、大野勲
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会２０１６
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2016-10-22 – 2016-10-22
• [学会発表] ストレス喘息：神経―内分泌―免疫軸による新たな喘息フェノタイプ？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野勲
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会２０１６
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2016-10-22 – 2016-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] 重症喘息における精神的ストレスの関与～精神的ストレスによる免疫寛容の抑制とTh17細胞の分化誘導～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 河野資、下田奈々、加羽香澄、大内竜介、新田典秀、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、高橋知子、大野勲
  • 学会等名: 第５５回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 奥羽大学キャンパス（郡山市）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-25
• [学会発表] 喘息増悪におけるμオピオイド受容体遺伝子多型と臨床病態との相関 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野勲、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、高柳元明、下川宏明、山内広平
  • 学会等名: 第６５回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] 精神的ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息発症の感受性増大の機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河野資、大内竜介、吉田仁美、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、大野勲
  • 学会等名: 第６５回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] 幼少期ストレスによる免疫寛容の抑制と喘息発症リスクの増大 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大内竜介、河野資、吉田仁美、新田典秀、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、大野勲
  • 学会等名: 第５６回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [備考] 研究テーマ：気管支喘息
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/wp/wp-content/uploads/2017/05/ohno_research_theme.pdf