| 研究課題/領域番号 |
25461171
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
辻 隆夫 東京医科大学, 医学部, 講師 (30459664)
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| 研究分担者 |
青柴 和徹 東京医科大学, 医学部, 教授 (60231776)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | COPD / 皮下脂肪 / 血管内皮障害 / DNA障害 / 高二酸化炭素血症 / 内臓脂肪 / 糖脂質代謝異常 / E-CDPD仮説 |
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| 研究概要 |
６ヶ月タバコ煙曝露によるCOPDモデルマウスは皮下脂肪量が減少する。機序として、タバコ煙曝露→皮下脂肪組織内マクロファージ浸潤→皮下脂肪組織内MMP-12活性亢進→皮下脂肪組織内エンドスタチン増加→皮下脂肪組織内VEGF減少→皮下脂肪組織内血管量減少→皮下脂肪量減少、を同定しAmerican journal of respiratory cell and molecular biologyに投稿中である。
エラスターゼ気道内注入によるCOPDモデルマウスも皮下脂肪量が減少する。機序として、皮下脂肪組織内MMP-12活性亢進→皮下脂肪組織内エンドスタチン増加→皮下脂肪組織内VEGF減少→皮下脂肪組織内血管量減少→皮下脂肪量減少、を同定しProstaglandins & other lipid mediatorsに投稿中である。
COPDにおける血管内皮障害の一因として、過剰な酸化ストレスによる血管内皮細胞のDNA障害が考えられる。６ヶ月タバコ煙曝露によるCOPDモデルマウスの皮下脂肪組織内において、DNA障害の指標であるγH2AXの発現が血管内皮細胞で亢進するか免疫組織学的に現在検討中である。
臨床応用への発展のため、HumanでのCOPDの皮下、内臓脂肪組織の検討を目的とし、当院におけるCOPD及び非COPD患者に合併する肺癌手術時に得られる皮下及び内臓脂肪を用いた検討を予定する。これに対する当院倫理委員会の承認を得た。
血管内皮障害以外のCOPDにおける内臓脂肪増加の機序として高CO2血症が関わる仮説を考える。in vitroにおいてヒト由来内臓脂肪細胞を高CO2環境で培養すると内臓脂肪細胞の過形成、肥大を認めた。この作用は付随するpH変動によるものではなく、高CO2血症が内臓脂肪量の増加に関与すると考えられ、その機序の検討及び再現実験を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
６ヶ月のタバコ煙曝露によるCOPDモデルマウスの検討における論文、またエラスターゼ気道内注入によるCOPDモデルマウスの検討における論文、いずれも近日中の論文化が予定され、私どもが提唱する血管内皮障害説（E-CDPD仮説）によるCOPDにおける皮下脂肪減少の機序の解明への礎が出来るものと考える。また本年度検討を行っていくCOPDにおける血管内皮細胞のDNA障害仮説を組み合わせることで、COPDにおける血管内皮障害説（E-CDPD仮説）による皮下脂肪減少説をより強固とする、以上より、目的１：血管内皮障害説（E-CDPD仮説）によるCOPD（肺気腫）における皮下脂肪減少の機序の解明、への達成度は順調に進展している。
目的２：血管内皮障害による皮下脂肪の減少が糖脂質代謝異常や動脈硬化症などのCOPDの全身併存症の原因となる仮説（Lipocentric theory）の証明、に対して、エラスターゼ気道内注入によるCOPDモデルマウスでは内臓脂肪量/皮下脂肪量比の増加、グルコース負荷試験時の耐糖能増悪及び血中Free fatty acid増加などの糖脂質代謝異常を同定し論文化を行っており、またLipocentric Theoryでは説明の難しい、やせをしめさないCOPD患者における内臓脂肪増加の機序としても高CO2血症が関わる仮説を支持する結果をヒト由来内臓脂肪細胞を用いて得られており、達成度は順調に進展している。
最終目標である臨床応用への発展のためのHumanでのCOPDの皮下、内臓脂肪組織の検討のため、当院倫理委員会の承認を得ることができ達成度は順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
６ヶ月のタバコ煙曝露によるCOPDモデルマウスの検討における論文、またエラスターゼ気道内注入によるCOPDモデルマウスの検討における論文、いずれもminor revisonまで終了しており、近日中の論文化を目指す。これにより、血管内皮障害説（E-CDPD仮説）によるCOPDにおける皮下脂肪減少の機序の説明が可能となるため、COPDと脂肪組織に関する総論投稿を目指す。
過剰な酸化ストレスによる血管内皮細胞のDNA障害がCOPDにおける血管内皮障害の一因であることの証明のため、６ヶ月タバコ煙曝露によるCOPDモデルマウスの皮下脂肪組織内において、DNA障害の指標であるγH2AXの発現が血管内皮細胞で亢進するか免疫組織学的に確認し学会発表を目指す。
当院倫理委員会にて承認を得た、当院におけるCOPD（肺気腫）、非COPD患者に合併する肺癌の肺切除時に得られる皮下及び内臓脂肪を本年度かけて集め、来年度以降のHumanでのCOPDの皮下、内臓脂肪組織の検討への準備を行う。
エラスターゼ気道内注入によるCOPDモデルマウスでは生理食塩水気道内注入によるコントロールマウスに比べ、普通食摂餌または高脂肪食摂餌下いずれにおいても内臓脂肪量/皮下脂肪量比の増加、グルコース負荷試験時の耐糖能増悪などの糖脂質代謝異常を認めた。血中Free fatty acid は高脂肪食摂餌下においてCOPDモデルマウスで増加を認めた。皮下脂肪の減少が糖脂質代謝異常や動脈硬化症などのCOPDの全身併存症の原因となる仮説（Lipocentric theory）を裏付けるものであり論文化を目指す。
COPDにおける内臓脂肪増加の機序として高CO2血症が関わる仮説の証明として、ヒト由来内臓脂肪細胞を高CO2環境培養における内臓脂肪細胞の過形成、肥大する実験結果の再現を確認し機序を解明し学会発表を目指す。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
H25使用分の端数金額が残っているためである、このため金額が１万円未満と少額である。
金額が１万円未満と少額であるため、H26計画分である、血管内皮障害による皮下脂肪の減少が糖脂質代謝異常や動脈硬化症などのCOPDの全身併存症の原因となる仮説（Lipocentric theory）の証明、に必要な物品費として使用する計画である。
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