肺線維化におけるプロテアソームの役割

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461181
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 長井 桂 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40374293)
• 研究分担者: 外丸 詩野 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20360901)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 間質性肺炎

研究概要

プロテアソームが肺の線維化に与える影響を明らかにするために、生体における肺線維症患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）でのプロテアソーム活性や発現を調べた。プロテアソーム活性はProteasome-Glo TM assay systems, Promega を用いて20S proteasomeの発光強度をスタンダードとしBALFあたりの活性を測定した。プロテアソーム抑制薬なしの値とありの値の差を結果に用いた。特発性肺線維症患者（IIP）36名、薬剤性肺障害患者7名、膠原病関連間質性肺炎(CVD-IP) 23名ではChymotrypsin-様活性は3群に変化がなかったものの、Trypsin-様活性とCaspase-様活性はIIP群やCVD-IP群に比べて薬剤性肺障害群が有意に高値であった（Trypsin-様活性 p<0.001, Caspase-様活性 p =0.006）。健常者17名、サルコイドーシス患者27名およびIIP群の検討では有意ではなかったものの、IIP群が他の2群に比べてChymotrypsin-様活性が高い傾向があった（p=0.089）。年齢とプロテアソーム活性には相関を認めなかったが、健常者（53±3　SE歳）、サルコイドーシス（57±2）、IIP（65±2）と有意にIIPの年齢が高値であった。IIP患者のBALFにおけるChymotrypsin-様活性が高い傾向であったことは、Chymotrypsin-様活性が肺線維化形成に何らかの影響を与えていると考えられる。薬剤性肺障害はIIP群やCVD-IP群と比べChymotrypsin-様活性は変わりなくTrypsin-様活性とCaspase-様活性が高値であったことは、プロテアソームの活性首座の変化が種類の異なる間質性肺炎の発症や障害メカニズムに影響している可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

BALFの検討は順調に進んでいる。動物実験モデルは実験条件設定にやや時間がかかっているものの、おおむね順調であると考えられる

今後の研究の推進方策

β5t-Tg マウスを用いた動物実験モデルはブレオマイシンと平行してLPSや喫煙刺激などのモデルも作成し、肺障害の程度やプロテアソーム活性について深めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of lung volume on airway luminal area assessed by computed tomography in chronic obstructive pulmonary disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kambara K, Shimizu K, Makita H, Hasegawa M, Nagai K, Konno S, Nishimura M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e90040
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0090040.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between neutrophil influx and oxidative stress in alveolar space in lipopolysaccharide-induced lung injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Nagai K, Inomata T, Ito Y, Betsuyaku T, Nishimura M.
  • 雑誌名: Respir Physiol Neurobiol 巻: １９１ ページ: 75-83
  • DOI: 10.1016/j.resp.2013.11.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and determinants of COPD exacerbation in the Hokkaido COPD cohort study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Makita H, Ito YM, Nagai K, Konno S, Nishimura M; for the Hokkaido COPD Cohort Study Investigators.
  • 雑誌名: Eur Respir J. 巻: 43 ページ: 1289-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a biomarker of disease activity in relapsing polychondritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yamano Y, Tomaru U, Shimizu Y, Ando H, Okazaki T, Nagafuchi H, Shimizu J, Ozaki S, Miyazawa T, Yudoh K, Oka H, Suzuki N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 24 ページ: 129-36
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.852854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of thymoproteasome subunit β5t in type AB thymoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Kiuchi T, Kasahara M, Matsuno Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 67 ページ: 276-8
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201930.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible linkage between microscopic polyangiitis and thrombosis via neutrophil extracellular traps. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamoto T, Nakazawa D, Shida H, Suzuki A, Otsuka N, Tomaru U, Ishizu A.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 32 ページ: 149-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ag and IL-2 immune complexes efficiently expand Ag-specific Treg cells that migrate in response to chemokines and reduce localized immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano R, Baba T, Sasaki S, Tomaru U, Ishizu A, Kawano M, Yamagishi M, Mukaida N.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 44 ページ: 1005-15
  • DOI: 10.1002/eji.201343434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Formation and Disordered Regulation of NETs in Myeloperoxidase-ANCA-Associated Microscopic Polyangiitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa D, Shida H, Tomaru U, Yoshida M, Nishio S, Atsumi T, Ishizu A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome: role in thymic selection and clinical significance as a diagnostic marker for thymic epithelial tumors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomaru U, Kasahara M.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 巻: 61 ページ: 357-65
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0234-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human papillomavirus 16-positive uterine cervical squamous cell carcinoma with coinfection with human papillomavirus 34 has a lower incidence in lymph node metastasis than that without coinfection with human papillomavirus 34. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michimata R, Watari H, Tomaru U, Sakuragi N, Ishizu A.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 80 ページ: 259-64
  • DOI: 10.1159/000350423.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of response to treatment by gene expression profiling of peripheral blood in patients with microscopic polyangiitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishizu A, Tomaru U, Murai T, Yamamoto T, Atsumi T, Yoshiki T, Yumura W, Yamagata K, Yamada H, Kumagai S, Kurokawa MS, Suka M, Makino H, Ozaki S; JMAAV.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e63182
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal-associated membrane protein-2 plays an important role in the pathogenesis of primary cutaneous vasculitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Kimura S, Soma Y, Waki M, Yamaguchi M, Nakazawa D, Tomaru U, Ishizu A, Kawakami T.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 52 ページ: 1592-8
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket159
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Successful rituximab treatment for acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura complicated with Coombs-negative autoimmune hemolytic anemia]. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Fujimi A, Kanisawa Y, Matsuno T, Okuda T, Minami S, Doi T, Ishikawa K, Uemura N, Tomaru U.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 54 ページ: 568-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus-associated myelopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Sato T, Tomaru U, Yoshida M, Utsunomiya A, Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Coler-Reilly A, Shimizu Y, Yudoh K, Hasegawa Y, Nishioka K, Nakajima T, Jacobson S, Yamano Y.
  • 雑誌名: Brain. 巻: 136 ページ: 2876-87
  • DOI: 10.1093/brain/awt183.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible implication of Fc γ receptor-mediated trogocytosis in susceptibility to systemic autoimmune disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Iwasaki S, Tomaru U, Baba T, Katsumata K, Ishizu A.
  • 雑誌名: Clin Dev Immunol. 巻: 2013 ページ: 345745
  • DOI: 10.1155/2013/345745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticomedullary differentiation and maturational arrest in thymomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ströbel P, Hartmann E, Rosenwald A, Kalla J, Ott G, Friedel G, Schalke B, Kasahara M, Tomaru U, Marx A.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: 64 ページ: 557-66
  • DOI: 10.1111/his.12279.
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant proteasomal expression affects T cell differentiation and functions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno S, Tomaru U, Ishizu A, Kasahara M
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Establishment of invariant NKT cell clone from vasculitis-prone rats,which recognizes autoantigen but not α-galactosylceramide presented by CD1d. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami A, Iinura C, Waki M, Yamaguchi M, Tomaru U, Kasahara M, Yoshiki T, Ishizu A
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] プロテアソームの機能異常と病理作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第59回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル（甲府）
  • 年月日: 20131121-20131122
• [学会発表] Clinical Features of Patients with Positive Sputum Culture for Trichosporon Species (2013)
  • 著者名/発表者名: Takei N Nagai K Inomata T Shibue Y Taniguchi N Shimizu K Suzuki M Konno S Nishimura M
  • 学会等名: The 18th Congress of Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 20131112-20131114
• [学会発表] Relationship of Baseline or Annual Change of Clinical Parameters on Mortality in patients with COPD (2013)
  • 著者名/発表者名: Makita H, Suzuki M, Nagai K, Nishimura M
  • 学会等名: the European Respiratory Society's 23rd Annual Congress
  • 発表場所: Fira Barcelona(Spain)
  • 年月日: 20130907-20130911
• [学会発表] Relationships between glutaredoxin 1 and cytokine levels in a murine model of allergic airway inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Maki K, Nagai K,Suzuki M, Inomata T, Yoshida T, Nishimura M
  • 学会等名: the European Respiratory Society's 23rd Annual Congress
  • 発表場所: Fira Barcelona(Spain)
  • 年月日: 20130907-20130911
• [学会発表] プロテアソームの機能異常と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] プロテアソームの発現異常における免疫応答の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 紺野沙織、外丸詩野、岸本栞奈、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] Among subjects’ variation in longitudinal changes in total and three domain scores of St George's Respiratory Questionnaire in chronic obstructive pulmonary disease
  • 著者名/発表者名: Nagai K,Makita H, Shimizu K, Suzuki M, Konno S, Nishimura M
  • 学会等名: 第109回 米国胸部疾患学会総会
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center (USA)
• [学会発表] プロテアソームの発現異常による免疫応答の変化
  • 著者名/発表者名: 紺野沙織、外丸詩野、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会（病理分科会）
  • 発表場所: 北大医学部学友会館「フラテ」（札幌）