肺線維化におけるプロテアソームの役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461181
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 長井 桂 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (40374293)
• 研究分担者: 外丸 詩野 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20360901)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: プロテアソーム

研究実績の概要

生体における肺線維症患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）でのプロテアソーム活性や発現を調べた。IIP群が健常群やサルコイドーシス群に比べてChymotrypsin-様活性が高い傾向があった（p=0.089）。新たに20S proteasome活性と呼吸機能との関連を検討したところ、肺活量（VC）実測値および最大吸気量（IC）が正の相関を示したが（r=0.66 およびr=0.82）、一秒率とは負の相関を示した（r=0.72）。比較的経度の患者のプロテアソーム活性が高いことがわかった。喫煙刺激に対しプロテアソーム機能の抑制がどのような影響を及ぼすかを調べるため、C57BL/6の野生型マウス(WT)もしくはプロテアソーム活性が減弱したトランスジェニックマウス（Tg）に5％、60分間の喫煙曝露を週5日間で12週間行った。喫煙曝露を行ったTgマウスはWTと比較し有意に気腔が拡大しており、プロテアソーム抑制は喫煙に対する肺胞破壊が増強することが示された。TgマウスではWTと比較し有意にアポトーシス細胞の増加がみられた。動物種別や採取した部位に関わらず、タバコ煙刺激後のfibroblastはプロテアソーム阻害薬を加えることによってannexin V陽性細胞が増加し、ERストレスも増加した。アポトーシスはcaspase非依存性経路で起こっていると考えられた。8週令のβ5t-Tgマウスおよび同腹のWild typeマウスに0.05 U のブレオマイシンを経気管支投与した。β5t-TgマウスではMasson- trichrome染色の染まりが弱くみられた。また、肺組織におけるTotal soluble collagenはβ5t-Tgマウスでは21日後にはブレオマイシン投与前の値と同じであったが、同腹のWTは高値を示した。Collagen 3 mRNA発現はWTマウスが高い傾向がみられたが、β5t-Tgマウスは経気管投与による死亡回避が難しく統計的に有意な検討は困難であった。

研究成果

• [雑誌論文] The responses of macrophages in interaction with neutrophils that undergo NETosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa D, Shida H, Kusunoki Y, Miyoshi A, Nishio S, Tomaru U, Atsumi T, Ishizu A.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 67 ページ: 19-28
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2015.08.018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel monoclonal antibodies that recognize both rat and mouse phosphatidylserine/prothrombin complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Yoon SY, Takeuchi S, Soma Y, Kuroha S, Yoshida S, Shida H, Nakazawa D, Tomaru U, Ishizu A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 26 ページ: 471-471
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1054090.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Phenotypes of Cigarette Smokers Identified by Cluster Analysis of Patients with Severe Asthma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konno S, Taniguchi N, Makita H, Nakamaru Y, Shimizu K, Shijubo N, Fuke S, Takeyabu K, Oguri M, Kimura H, Maeda Y, Suzuki M, Nagai K, Ito YM, Wenzel SE, Nishimura M; Hi-CARAT Investigators.
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc. 巻: 12 ページ: 1771-1780
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201507-407OC.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased proteasomal function accelerates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Ito T, Kiuchi T, Ono A, Miyajima S, Nagai K, Higashi T, Matsuno Y, Dosaka-Akita H, Nishimura M, Miwa S, Kasahara M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 95 ページ: 625-634
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.43. Epub 2015 Apr 27.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential changes in quality of life components over 5 years in chronic obstructive pulmonary disease patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Makita H, Suzuki M, Shimizu K, Konno S, Ito YM, Nishimura M; Hokkaido COPD Cohort Study Investigators.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 10 ページ: 745-757
  • DOI: 10.2147/COPD.S77586.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Temporal changes in glutaredoxin 1 and protein s-glutathionylation in allergic airway inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maki K, Nagai K, Suzuki M, Inomata T, Yoshida T, Nishimura M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0122986
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122986.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regional bronchodilator response assessed by computed tomography in chronic obstructive pulmonary disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Makita H, Hasegawa M, Kimura H, Fuke S, Nagai K, Yoshida T, Suzuki M, Konno S, Ito YM, Nishimura M.
  • 雑誌名: Eur J Radiol. 巻: 84 ページ: 1196-1201
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2015.02.022.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Impact of c-Fos/Activator Protein-1 Inhibition on Allogeneic Pancreatic Islet Transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamashita K, Watanabe M, Koshizuka Y, Kuraya D, Ogura M, Asahi Y, Ono H, Emoto S, Mizukami T, Kobayashi N, Shibasaki S, Tomaru U, Kamachi H, Matsushita M, Shiozawa S, Hirono S, Todo S.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 巻: 15 ページ: 2565-2575
  • DOI: 10.1111/ajt.13338.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of fucosyltransferase 8 is associated with an unfavorable clinical outcome in non-small cell lung cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Dosaka-Akita H.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 88 ページ: 298-308
  • DOI: 10.1159/000369495.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expression of thymus-specific proteasome subunit β5t in Down syndrome patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomaru U, Tsuji T, Kiuchi S, Ishizu A, Suzuki A, Otsuka N, Ito T, Ikeda H, Fukasawa Y, Kasahara M.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: 67 ページ: 235-244
  • DOI: 10.1111/his.12642.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of autoimmune regulator and absence of desmoglein 1 in a thymoma in a patient with pemphigus foliaceus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuchisaka A, Kaneko S, Imaoka K, Ota M, Kishimoto K, Tomaru U, Kasahara M, Ohata C, Furumura M, Takamori S, Morita E, Hashimoto T.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 173 ページ: 268-271
  • DOI: 10.1111/bjd.13617.
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant expression of proteasomes affects thymic T cell selection． (2015)
  • 著者名/発表者名: Syota Miyajima, Utano Tomaru，Akihiro Ishizu, Shizuka Kiuchi and Masanori Kasahara
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] 胸腺T細胞選択におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの役割． (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮島祥太，外丸詩野，石津明洋，木内静香，大井智貴，笠原正典
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] プロテアソーム機能低下マウスにおける記銘力障害の解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智樹，外丸詩野，大村優，戸松留花，石津明洋，笠原正典
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5tの発現低下 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木内静香，外丸詩野，辻隆裕，石津明洋，鈴木昭，大塚紀幸，伊藤智樹，池田仁，深澤雄一郎，笠原正典
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02