| 研究課題/領域番号 |
25461234
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
本島 英 東海大学, 医学部, 講師 (80468636)
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| 研究分担者 |
松阪 泰二 東海大学, 医学部, 教授 (50317749)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | ポドサイト / フォークヘッド転写因子 / 糸球体硬化 / 尿タンパク |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、ポドサイトに限局して高発現する転写因子Foxc1とFoxc2に着目し、ポドサイト機能維持の機構と糸球体硬化症の発症および進展機序を明らかにしていくことを目的とする。
生後8週になってからタモキシフェンの投与によってCre活性を誘導し、Foxc1とFoxc2を欠失させたマウス（Rosa26-CreERT2; Foxc1 loxP/loxP; Foxc2 loxP/loxP）では、タモキシフェン投与後4週で明らかな尿タンパクが認められ、8週では糸球体硬化が認められる個体も散見されたことを昨年度に報告した。タンパク性の尿円柱や過剰な再吸収によるとみられる尿細管のProtein dropletsが認められ、ポドサイト傷害による大量の尿タンパクが発生したと思われた。光顕レベルではポドサイトの空胞変性が確認され、この細胞が激しく傷害されていることを示した。電顕では、光顕で正常に見えるポドサイトにおいても、足突起の消失やMicrovillous transformationといった傷害が起こっていることが明らかとなった。また、ポドサイト傷害の程度がFoxc1/2の濃度に依存することと、ポドサイトの機能維持にはFoxc2がより重要であることが判明した。遺伝子発現プロファイルの比較により、Foxc1/2がPodocinやCxcl12などのポドサイトの機能発現に重要な因子の発現を担っていることが示唆された。
ポドサイトでFoxc1とFoxc2を欠失させたマウス（Nephrin-Cre; Foxc1 loxP/loxP; Foxc2 loxP/loxP）は離乳期まで生存するマウスがほとんどいなかった。生後2週目で、尿を採取し電気泳動を行うと、多量の非選択的蛋白尿が生じていた。これらのマウスの組織像も、先に述べた誘導型Creマウスと同様の所見が得られた。
以上の結果を論文化した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
当初予定していた実験はすべて終了し、他の転写因子との関連について検討する段階に入っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
ポドサイトで高発現する他の転写因子のChIP-Seqの結果などから、ポドサイトにおける転写因子ネットワーク形成におけるFoxc1/2の役割を探っていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
おおむね予定どおりの支出であったが、ChIP-Seq解析のための費用が繰り越しとなり、委託解析利用料が当初の予定より少なかったために残金が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
今後のためのマウス維持費、ポドサイト培養のための費用、ChIP-Seq解析委託費、および研究成果の発表のための費用の一部として使用する。
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