FAPにおける低分子薬剤のアミロイド線維沈着抑制機序の解明と根治治療への応用

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461275
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 矢崎 正英 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70372513)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アミロイドーシス / トランスサイレチン / 低分子薬剤 / amyloid turnover / FAP

研究実績の概要

家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)は、トランスサイレチン（TTR)遺伝子変異に起因する常染色体優性の全身性アミロイドーシスである。生体内のTTRは、ほとんどが肝臓で産生されるため、FAPの治療では、肝移植がすでに確立されている。これに加えて近年、ジフルニサルやタファミディスなどの経口低分子薬剤の有効性が注目されている。これらの薬剤は、血中トランスサイレチンの安定化作用を有することは明らかにされているが、実際のアミロイド線維沈着抑制に対する分子機序は未だ不明である。今回、ジフルニサル投与後の患者の組織沈着アミロイドを、組織学的・生化学的に検索し、未治療患者、あるいは肝移植後の患者との比較により、ジフルニサル治療のアミロイド線維形成抑制に関する分子病態機序と、また沈着組織側での分子病態の変化を明らかにする。
平成26年度では、平成25年度から引き続き、肝移植後にジフルニサルを投与を行った患者2名の経時的アミロイド沈着量の変化を、画像コンピューター解析で、面積を算出・定量化することに成功した。また沈着アミロイド解析も、沈着量が微量である検体については、Laser microdissection法を用いて、アミロイドを抽出し、tandem-MSにて、アミロイド線維の生化学的組成を解析した。これらの患者では、定量化実験でもアミロイド量は減少しており、間接的な所見ではあるが、心筋を含めた他臓器でも、アミロイド沈着の進展はなく、ジフルニサルのアミロイド融解促進機構の存在が示唆された。現在、ジフルニサル投与後のドミノ肝移植後の患者3名の組織アミロイドの生化学的組成を解析している。この研究成果は、肝移植治療にジフルニサルを併用することで、組織沈着アミロイドの融解・消失を促進させ、肝移植後の最大の問題点である心筋アミロイドーシスの進展予防に応用できるものと考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在、ジフルニサル投与後のFAP肝移植患者2名、ドミノ移植患者3名の組織アミロイド解析を施行中。ジフルニサル非投与群の解析も一部施行。ジフルニサル投与患者におけるアミロイド沈着量定量検査では、あきらかにアミロイド量が減少していることを確認し得た。またアミロイド蛋白の組成検索でも、野生型TTRと変異型TTRの構成比の移植後の変化についても、おおむね結果を得ている。アミロイド沈着部位の組織側の分子病態の変化についても一部結果を得ており、おおむね順調に研究は進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

平成27年度は、ジフルニサル非投与のFAP肝移植後患者における、組織アミロイド沈着動態を解析し、ジフルニサル投与群との対照になりうるか検討。しかし同じTTR遺伝子変異ではないため、その点のバイアスをどう対処するか検討が必要と考えている。アミロイドの組織沈着量が少ない場合は、これまで解析ができなかったが、Laser Microdissection法を導入できたため、かなり微量なアミロイド沈着の解析も可能となり、沈着早期のseed病変の生化学的解析から、アミロイド沈着阻止機構の解明も行えるのではと考えている。

次年度使用額が生じた理由

当初予定した研究試薬が安価で購入できたため。

次年度使用額の使用計画

次年度使用額はH27年度請求額とあわせて学会参加費用、通信費などの使用予定

研究成果

• [雑誌論文] Steatogenesis in adult-onset type II citrullinemia is associated with down-regulation of PPARα. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Kimura T, Yazaki M, Tanaka N, Yang Y, Nakajima T, Horiuchi A, Fang ZZ, Joshita S, Matsumoto A, Umemura T, Tanaka E, Gonzalez FJ, Ikeda S, Aoyama T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 182 ページ: 478-481
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2014.12.011.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case of adult-onset type II citrullinemia treated as schizophrenia for a long time. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyo M, Mii H, Takekita Y, Tokuhara D, Yazaki M, Nakamori Y, Kono S, Kinoshita T.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 巻: 69 ページ: 306-307
  • DOI: 10.1111/pcn.12253.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The first pure form of Ostertag type amyloidosis in Japan: a sporadic case of hereditary fibrinogen Aa-chain amyloidosis associated with a novel frameshift variant (2015)
  • 著者名/発表者名: Yazaki M, Yoshinaga T, Sekijima Y, Nishio S, Kanizawa Y, Kametani F, Miyashita K, Hachiya N, Higuchi K, Ikeda S.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An adolescent case of citrin deficiency with severe anorexia mimicking anorexia nervosa. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yazaki M, Yamada S, Fukuyama T, Inui A, Iwasaki Y, Ikeda S.
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of disease-promoting HLA class I and protective class II modifiers in the Japanese patients with familial Mediterranean fever. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunami M, Nakamura H, Agematsu K, Nakamura A, Yazaki M, Kishida D, Yachie A, Toma T, Masumoto J, Ida H, Koga T, Kawakami A, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T, Nakaumura M, Migita K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism for increased hepatic glycerol synthesis in the citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mouse: urine glycerol and glycerol 3-phosphate as potential diagnostic markers of human citrin deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Fujimoto Y, Rikimaru S, Ushikai M, Kuroda E, Kawabe K, Takano K, Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Okano Y, Yazaki M, Ikeda S, Zhang C, Song YZ, Sakamoto O, Kure S, Mitsubuchi H, Endo F, Horiuchi M, Nakamura Y, Yamamura K, Saheki T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-18 serum concentration is markedly elevated in typical familial Mediterranean fever with M694I mutation and can distinguish it from atypical type. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Shigemura T, Kobayashi N, Honda K, Yazaki M, Masumoto J, Migita K, Agematsu K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: Epub ahead of print ページ: 1-4
  • DOI: doi: 10.3109/14397595.2014.908810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) in a case of AA amyloidosis complicated by familial Mediterranean fever. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanoue S, Suwabe T, Hoshino J, Sumida K, Mise K, Hayami N, Sawa N, Takaichi K, Fujii T, Ohashi K, Yazaki M, Ikeda S, Ubara Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autosomal-recessive complicated spastic paraplegia with a novel lysosomal trafficking regulator gene mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, Honda J, Naoi T, Namekawa M, Nakano I, Yazaki M, Nakamura K, Yoshida K, Ikeda S, Ishiura H, Fukuda Y, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S, Takiyama Y.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 85 ページ: 1024-1028
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-306981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever: genotype-phenotype correlations in Japanese patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Agematsu K, Yazaki M, Nonaka F, Nakamura A, Toma T, Kishida D, Uehara R, Nakamura Y, Jiuchi Y, Masumoto J, Furukawa H, Ida H, Terai C, Nakashima Y, Kawakami A, Nakamura T, Eguchi K, Yasunami M, Yachie A.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 93 ページ: 158-164
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000000029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Abnormal MRI Signal in Both Lateral Geniculate Bodies Is a Diagnostic Indicator for Patients with Behçet's Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Nakagawa M, Yazaki M, Ikeda S, Shu S
  • 雑誌名: Case Rep Neurol. 巻: 6 ページ: 78-82
  • DOI: 10.1159/000360848.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation in Japanese patients with familial Mediterranean fever: differences in genotype and clinical features between Japanese and Mediterranean populations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kishida D, Nakamura A, Yazaki M, Tsuchiya-Suzuki A, Matsuda M, Ikeda S.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 16 ページ: 439
  • DOI: 10.1186/s13075-014-0439-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] フィンランド型家族性アミロイドポリニューロパチー -全身臓器病変- (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 81 ページ: 102-106
• [雑誌論文] Heavy chain アミロイドーシスの診断と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 77 ページ: 159-163
• [雑誌論文] アミノ酸代謝異常 シトリン欠損症-成人型シトルリン血症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英、池田修一
  • 雑誌名: 別冊日本臨牀 巻: 28 ページ: 610-614
• [雑誌論文] アミロイドとは (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英、池田修一
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 66 ページ: 723-730
• [雑誌論文] 老人性全身性アミロイドーシス (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英、樋口京一
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 66 ページ: 817-826
• [雑誌論文] 肝・腎・肺疾患 肝疾患 シトルリン血症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英、池田修一
  • 雑誌名: 別冊日本臨牀 巻: 30 ページ: 360-364
• [学会発表] アミロイドーシスの確実な病型診断法の確立と 早期診断の臨床医学的重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英
  • 学会等名: 第一回ダイレクトバイオロジー研究会
  • 発表場所: 東京都産業技術研究センター（東京）
  • 年月日: 2015-02-13
• [学会発表] 成人発症 II 型シトルリン血症の臨床像と治療について：自験例のまとめ (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢﨑 正英
  • 学会等名: 第12回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] 成人型シトルリン血症CTLN2の中国人2症例報告 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張春花、王泰齢、趙新顔、矢崎正英、佐伯武賴
  • 学会等名: 第12回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
• [学会発表] シトリン欠損症新規病態マーカーとしてのグリセロール (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本侑希、矢崎正英、岡野善行、張春花、坂本修、三渕浩、山村研一、佐伯武賴、Yuan-Zong Song、遠藤文夫
  • 学会等名: 第12回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
• [学会発表] ドミノ肝移植後1年でde novo TTR amyloid沈着を認めた66歳女性例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉長恒明、矢崎正英、関島良樹、菅原寧彦、田中智弘、池田修一
  • 学会等名: 第2回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKRホテル（東京）
  • 年月日: 2014-08-22
• [学会発表] アミロイド心筋症を有する肝移植後FAP患者に対するジフルニサルの治療効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関島良樹、吉長恒明、矢崎正英、小山潤、池田修一
  • 学会等名: 第2回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKRホテル（東京）
  • 年月日: 2014-08-22
• [学会発表] 各種アミロイドタンパク質に付随するタンパク質の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀谷富由樹、吉長恒明、鈴木彩子、矢崎正英、池田修一
  • 学会等名: 第2回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKRホテル（東京）
  • 年月日: 2014-08-22
• [学会発表] 生体肝移植後18年経過後グラフト不全で死亡した成人型シトルリン血症患者の一剖検例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢﨑正英、高曽根健、小林千夏、池田修一、増田雄一、大野康成、三田篤義、池上俊彦、宮川眞一、小松通治、大月聡明
  • 学会等名: 第32回日本肝移植研究会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-04
• [学会発表] Clinical pictures and therapeutic strategy of patients with adult onset type Ⅱ citrullinemia（CTLN2） (2014)
  • 著者名/発表者名: Masahide Yazaki、Takeyori Saheki
  • 学会等名: International Symposium of Citrin Deficiency
  • 発表場所: Jinan University, China
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] 成人型シトルリン血症患者の内科的治療戦略：低炭水化物食と経ロピルビン酸の有効性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎 正英、福島 和広、池田 修一、佐伯 武頼
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際センター（福岡）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] A clinicopathological and long-term follow-up study of AH amyloidosis patients in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Yazaki M, Katoh N, Yoshinaga T, Ueno A, Kametani F, Ikeda S
  • 学会等名: The XIVth International Symposium on Amyloidosis
  • 発表場所: Indianapolis, USA
  • 年月日: 2014-04-27 – 2014-05-01
• [学会発表] Clinical and endoscopic features of localized immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis in the gastrointestinal tract. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katoh N, Yazaki M, Matsuda M, Ikeda S
  • 学会等名: The XIVth International Symposium on Amyloidosis
  • 発表場所: Indianapolis, USA
  • 年月日: 2014-04-27 – 2014-05-01
• [学会発表] Safety and efficacy of long-term diflunisal administration in familial amyloid polyneuropathy - Summary of ten years therapeutic experience (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y, Tojo K, Morita H, Koyama J, Yazaki M, Ikeda S
  • 学会等名: The XIVth International Symposium on Amyloidosis
  • 発表場所: Indianapolis, USA
  • 年月日: 2014-04-27 – 2014-05-01
• [学会発表] Regression of gastroduodenal mucosal amyloid deposits in FAP patients after combined therapy with oral intake of diflunisal followed by liver transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga T, Yazaki M, Sekijima Y, Kametani F, Ikeda S
  • 学会等名: The XIVth International Symposium on Amyloidosis
  • 発表場所: Indianapolis, USA
  • 年月日: 2014-04-27 – 2014-05-01
• [学会発表] 家族性地中海熱（FMF）の病型と遺伝子変異型の関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 右田清志、上松一永、和泉泰衛、川原知瑛子、矢崎正英、岸田大、古川宏、寺井千尋、野中文陽、中村正、井田弘明、川上純、江口勝美、谷内江昭宏
  • 学会等名: 題58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 (東京)
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] AHアミロイドーシス (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢崎正英
  • 総ページ数: 7 (53-59)
  • 出版者: 医薬ジャーナル