孤発性筋萎縮性側索硬化症の進行・病像に関連する遺伝子・分子の探索と同定

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461277
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (90547457)
• 研究分担者: 渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177) ; 伊藤 瑞規 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (50437042) ; 平川 晃弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90609330)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 疾患コホート / 遺伝子多型 / 予後因子

研究実績の概要

神経病理解析拠点である愛知医科大学加齢医科学研究所との連携により、臨床的に上位運動ニューロン症候を捉えられなかった改訂El Escorial診断基準でsuspectedに相当する例13例と上位運動ニューロン症候が捉えられたpossible以上に相当する29例の病理所見を検討した。その結果、suspected例であっても85％には錐体路変性の病理所見が認められた。またsuspected例の85％で、抗TDP-43抗体で染まる細胞質内封入体を残存脊髄前角細胞内に認めた。残る15％にはFUS陽性の好塩基性封入体を認めた。一方でpossible以上であった例は全例でTDP-43陽性封入体を認めた。
多施設共同ALS疾患コホートであるJaCALSに登録された孤発性ALS患者縦断像の解析により、生存期間に影響する臨床的因子と重症度スケール（ALSFRS-R）の低下に影響する因子を統合的に解析し、それぞれに影響する因子は一部異なるが、発症年齢が共通して強く影響する因子であることを示した。
代表的なALS重症度スケールであるALSFRS-Rの経時的変化パターンについて、孤発性ALS患者465例の経過を非線形混合分布モデルを用いて4パターンに分類した。その中で急速進行型に関連する遺伝子多型を70万SNPs（一塩基多型）＋25万exome variantsタイピング結果を用いて探索した。その結果、p値が10の-8乗台で関連を示すSNPsを7個見出した。これらのSNPsが筋の構造と機能に重要な役割を果たすタンパクの発現低下と関連することを示した。日本人の大規模ゲノム情報データベースであるHGVDにて、マイナーアレルホモの場合に筋の構造と機能に重要な役割を果たす遺伝子発現低下と強く関連していた。JaCALSにおいて保存されているそれぞれの遺伝子型を持つ患者由来の株化細胞で、マイナーアレルホモ例での遺伝子発現低下を確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

重症度スケールの急速な進行に関わる遺伝子多型を同定し、その遺伝子多型と関連して筋の構造と機能に重要な役割を果たす遺伝子発現の低下があることを見出している。現在論文投稿中である。
孤発性ALS患者の生存期間および日常生活活動度、重症度の変化に関連する因子の解析について、本研究開始後既に2報の論文発表に至っており、神経病理解析からは1報の論文発表を行っている。
これらの経過から、順調な進捗であると考える。

今後の研究の推進方策

孤発性ALS患者の生存期間と関連する遺伝子多型について、追加のSNPｓタイピング例も含めた解析を推進し、より多くの予後関連遺伝子多型、遺伝子を探索同定する。それらについて、保存株化細胞を用いた検証を行う。予後、経過に関連する臨床的因子の解析についてもさらなる解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

発注した成果発表、論文作成用ソフトウェアの納品が平成27年度になる。

次年度使用額の使用計画

本年度より翌年度にかけて予定している成果発表及び論文関連への支払いに充当する。

研究成果

• [雑誌論文] Prevalence and incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi Y, Atsuta N, Sobue G, Morita M, Nakano I.
  • 雑誌名: J Epidemiol 巻: 24 ページ: 494-9
  • DOI: 10.2188/jea.JE20140059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Atsuta N, Nakamura R, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Tomiyama H, Taniguchi A, Aiba I, Abe K, Mizoguchi K, Oda M, Kano O, Okamoto K, Kuwabara S, Hasegawa K, Imai T, Aoki M, Tsuji S, Nakano I, Kaji R, Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 巻: Epub ahead of print ページ: Epub
  • DOI: 10.3109/21678421.2014.990036
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential motor neuron involvement in progressive muscular atrophy: a comparative study with amyotrophic lateral sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Atsuta N, Yoshida M, Tatsumi S, Iwasaki Y, Mimuro M, Watanabe H, Ito M, Senda J, Nakamura R, Koike H, Sobue G.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 4 ページ: e005213
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005213.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese and American ALS patient preferences regarding TIV (tracheostomy with invasive ventilation): a cross-national survey. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rabkin J, Ogino M, Goetz R, McElhiney M, Hupf J, Heitzman D, Heiman-Patterson T, Miller R, Katz J, Lomen-Hoerth C, Imai T, Atsuta N, Morita M, Tateishi T, Matsumura T, Mitsumoto H.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 巻: 15 ページ: 185-91
  • DOI: 10.3109/21678421.2014.896928.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【神経疾患治療の進歩2013年】 運動ニューロン疾患の治療の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 31 ページ: 405-8
• [雑誌論文] 病態解明・新規治療を目指した神経疾患の患者レジストリシステム(第1回) 筋萎縮性側索硬化症:JaCALS (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹, 中村 亮一, 渡辺 はづき, 祖父江 元
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩 巻: 66 ページ: 1090-6
• [雑誌論文] 【痙性対麻痺】 痙性対麻痺で初発する筋萎縮性側索硬化症(ALS) (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 脊椎脊髄ジャーナル 巻: 27 ページ: 761-6
• [雑誌論文] 【首下がり症候群】 筋萎縮性側索硬化症と首下がり (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 81 ページ: 57－61
• [雑誌論文] 【神経系の慢性炎症】 神経変性疾患における慢性炎症 筋萎縮性側索硬化症(ALS) (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 別冊Bio Clinica: 慢性炎症と疾患 巻: 3 ページ: 106-11
• [雑誌論文] 【脊椎脊髄の科学-基礎と臨床の進歩Review 2014】 (第9章)保存療法 運動ニューロン疾患に対する治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 脊椎脊髄ジャーナル 巻: 27 ページ: 445-50
• [学会発表] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Hazuki Watanabe, Naoki Atsuta, Ryoichi Nakamura, Akihiro Hirakawa, Hirohisa Watanabe, Mizuki Ito, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Hiroyuki Tomiyama, Akira Taniguchi, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Takashi Imai, Masashi Aoki, Ryuji Kaji, Imaharu Nakano, Gen Sobue
  • 学会等名: The 25th international symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Brussels, Belgium,The Square, Brussels Meeting Centre
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] ALSとFTLDの研究・治療の現在地を知る 分子病態からみたALSとFTLDの治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 学会等名: 第32回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 東京都文京区(東京ドームホテル)
  • 年月日: 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] ALSの進行を規定する因子の探索同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田直樹、渡辺はづき、中村亮一、平川晃弘、中杤昌弘、渡辺宏久、伊藤瑞規、千田譲、和泉唯信、梶龍兒、森田光哉、富山弘幸、谷口彰、溝口功一、狩野修、阿部康二、中野今治、飯田有俊、池川志郎、祖父江元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市(福岡国際会議場)
  • 年月日: 2014-05-24
• [産業財産権] 急速進行型孤発性ALSの検査方法、検査キット、及び医薬のスクリーニング方法 (2015)
  • 発明者名: 祖父江元、熱田直樹、渡邉はづき、平川晃弘、中杤昌弘
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-051093
  • 出願年月日: 2015-03-13