Glucocerebrosidaseの膜輸送への役割に関する研究

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461290
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 波田野 琢 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60338390)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: Glucocerebrosidase / Parkinson's disease / Saposin / Lipid raft

研究実績の概要

Glucocerebrosidase (GBA)は糖脂質の代謝酵素であり，パーキンソン病の遺伝的危険因子としてしられている．この酵素はリソソームで機能しているが，脂質の酵素である事から膜脂質の組成に影響を与えていることが考えられる．一方で，パーキンソン病の病理学的特徴であるLewy小体に局在し原因蛋白として注目されているα-synucleinは細胞膜へ結合する事が示されており，膜への結合が変化すると凝集する傾向があることが報告されている．そのためGBAに病的変異があると膜組成が変化し，α-synucleinの凝集へ影響を与える可能性がある．実際に現在までの検討で野生GBAと病的変異型GBAにおいて細胞内局在が異なることを明らかにした．さらに，GBAの阻害薬であるconduritol b epoxideを用いてメラノーマ由来培養細胞であるSK-MEL28およびドパミン神経由来培養細胞であるSH-SY5Y細胞のGBA活性を低下させるとドパミン放出やメラニン放出などに異常を来すことを明らかにした．しかし，それのみではα-synucleinの凝集を明らかにする事は困難であり，本年度よりGBAと共に糖脂質の分解に関わるサポシンの機能とパーキンソン病の病態への関わりに関しても検討をすすめている．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在，GBAの局在に関しては当初予定していた通りに進行している．昨年はdrosophilaモデルを作成したが，現時点で遺伝的にモデルが完成していないことが判明し再度作成し直している．また，saposinについての働きを示す必要があるため当初予定していた研究から修正をかけながら進めている．しかし，当初の目的からは逸脱しておらず，むしろ新たな知見を得られる状況であり，概ね順調に進行していると考えている．

今後の研究の推進方策

GBAの活性低下が放出機能にどのように影響を与えるかを培養細胞系を用いて検討する．
Saposinがパーキンソン病にどのように関わっているかを遺伝的な検索，細胞内局在，モデル動物を用いて検討する

次年度使用額が生じた理由

物品などを購入したが，当初の予定より安価で調達できたため．

次年度使用額の使用計画

物品および試薬の購入を予定している

研究成果

• [雑誌論文] Lipid rafts involvement in the pathogenesis of Parkinso’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubo SI, Hatano T, Hattori N.
  • 雑誌名: Front Biosci (Landmark Ed). 巻: 20 ページ: 263-279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensory tricks for isolated speech-induced lingual dystonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimo Y, Nishina K, Hatano T, Hattori N.
  • 雑誌名: BMJ case reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/bcr-2014-208272.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel biomarkers for Parkinson’s disease by metabolomics technologies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Saiki S, Okuzumi A, Mohney RP, Hattori N.
  • 雑誌名: Jouranal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309676.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ophthalmic nerve hypertrophy in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, Hatano T, Nakahara T, Yokoyama K, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 1566-1567
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000362.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of electroconvulsive therapy for Parkinson’s disease with refractory psychiatric symptoms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Tanaka R, Shimura H, Hirano K, Hatano T, Miyakawa K, Arai H, Hattori N, Urabe T.
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 121 ページ: 1405-1410
  • DOI: 10.1007/s00702-014-1212-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum uric acid concentration is linked to wearing-off fluctuation in Japanese Parkinson’s disease patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukae J, Ishikawa KI, Hatano T, Yoritaka A, Takanashi M, Shimo Y, Tsugawa J, Tsuboi Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Journal of Parkinson Disease 巻: 4 ページ: 499-505
  • DOI: 10.3233/JPD-140353.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhinorrhea in Parkinson’s disease: Consecutive multicenter study in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kano O, Yoshioka M, Nagayama H, Hamada S, Maeda T, Hasegawa T, Kadowaki T, Sengoku R, Terashi H, Hatano T, Nomoto N, Inoue M, Shimura H, Takahashi T, Uchiyama T, Watanabe H, Kaneko S, Takahashi T, Baba Y, KuboS; Young Japanese Expert Group for Parkinson’s disease and Movement Disorders: YJ-EXPANDS.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 巻: 343 ページ: 88-90
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.05.039.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Funayama M, Kubo SI, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto KI, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 35 ページ: 2656.e17-23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Koike M, Sakata SI, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohashi S, Funayama M, Yoshimi K, Asanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N, Iwai K.
  • 雑誌名: Neuroscience Letter 巻: 588 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.052.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motor and non-motor symptoms of 1453 patients with Parkinson’s disease: any relationship with the cumulative doses of anti-parkinsonian medications? (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoritaka A, Shimo Y, Takanashi M, Fukae J, Hatano T, Nakahara T, Miyamoto N, Urabe T, Hattori N.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Disorders & Stroke 巻: 2 ページ: 1042
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of a Japanese family with Parkinson’s disease due to the LRRK2 p.R1441G mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Hatano, M. Funayama, S.-I. Kubo, I.F. Mata, Y. Oji, A. Mori, C.P. Zabetian, S. Waldherr, H. Yoshino, G. Oyama, Y. Shimo, K.-I. Fujimoto, H. Oshima, Y. Kunii, H. Yabe, Y. Mizuno, N. Hattori
  • 学会等名: 18th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders.
  • 発表場所: ストックホルム，スウェーデン
  • 年月日: 2014-06-08 – 2014-06-12
• [学会発表] Intracellular localization of PLA2G6 (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Mori, Y. Oji, A. Okuzumi, T. Hatano, S-I. Kubo, N. Hattori.
  • 学会等名: 18th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders.
  • 発表場所: ストックホルム，スウェーデン
  • 年月日: 2014-06-08 – 2014-06-12
• [学会発表] Mutant glucocerebrosidase changes its subcellular localization (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Oji, A. Mori, T. Hatano, S-I. Kubo, N. Hattori
  • 学会等名: 18th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders.
  • 発表場所: ストックホルム，スウェーデン
  • 年月日: 2014-06-08 – 2014-06-12
• [学会発表] 本邦におけるLRRK2-R1441G変異に関連したパーキンソン病の臨床的特徴 (2014)
  • 著者名/発表者名: 波田野 琢, 舩山 学, 久保 紳一郎, Ignacio Mata, 吉野 浩代, 王子 悠, 森 聡生, 藤本 健一, 大島 洋和, 國井 泰人, 矢部 博興, 水野 美邦, 服部 信孝
  • 学会等名: 2014年 第55回 日本神経学会総会 福岡 5月21-24日
  • 発表場所: 福岡，福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] GBA変異によるglucocerebrosidaseの局在変化の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 王子 悠，森 聡生, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝
  • 学会等名: 2014年 第55回 日本神経学会総会 福岡 5月21-24日
  • 発表場所: 福岡，福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] PLA2G6における細胞内局在の変化および病態の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝
  • 学会等名: 2014年 第55回 日本神経学会総会 福岡 5月21-24日
  • 発表場所: 福岡，福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24