HTLV-1関連脊髄症において新規に同定した病原性ヘルパーCD4+T細胞の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461294
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 山野 嘉久 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80445882)
• 研究分担者: 三須 建郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (00396491) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 内科系臨床医学 / 神経内科学 / 神経病態免疫学

研究実績の概要

近年、免疫性疾患の病態形成における“CD4+ ヘルパーT細胞の分化異常”の重要性が注目されている。HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）感染者の一部に発症する脊髄の慢性炎症性疾患であり、申請者は最近、HAM患者の髄液と脊髄組織において、ウイルスの作用によって分化異常を来したと考えられる新規の病原性CD4+ ヘルパーT細胞を発見した。本研究では、この病原性T細胞の疾患特異性、細胞機能、特徴的な発現分子を解析してその特性を明らかにし、本細胞に基づくHAMの診断や治療応用へと展開するための研究基盤の確立を目的として研究を進めた。その結果、HTLV-1感染病原性T細胞からのIFN-γ産生刺激による脊髄アストロサイトからのCXCL10（CXCR3リガンド）の過剰産生誘発と、それによるCXCR3陽性T細胞の遊走が、HAMの脊髄における炎症慢性化機構の主軸となっていることを証明し、国際一流雑誌に論文化した（Brain, 2013）。さらに、HAMの髄液や脊髄病変部におけるCCR4陽性CD4陽性T細胞が、ThマーカーであるCXCR3を共発現し、炎症性サイトカインIFN-γを産生するTh1様の異常細胞に変化し増加していることを明らかにした。さらにそのメカニズムとして、HTLV-1由来の機能遺伝子であるtaxが、転写因子Sp1を介してTh1マスター転写因子であるT-betの発現を誘導し、その結果Th1様細胞への分化異常を誘導することを示し、国際一流雑誌に論文化した（J Clin Invest 2014）。このように本研究では、HAMの分子病態解明研究の飛躍的な進展に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] HTLV-1 subgroups associated with the risk of HAM/TSP are related to viral and host gene expression in peripheral blood mononuclear cells, independent of the transactivation functions of the viral factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuma K, Matsuzaki T, Yamano Y, Takashima H, Matsuoka M, Saito M.
  • 雑誌名: J Neurovirol. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s13365-015-0407-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The E3 ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis through negative regulation of PGC-1β. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Yagishita N, Aratani S, Saito-Fujita T, Morota S, Yamano Y, Hansson MJ, Inazu M, Kokuba H, Sudo K, Sato E, Kawahara KI, Nakajima F, Hasegawa D, Higuchi I, Sato T, Araya N, Usui C, Nishioka K, Nakatani Y, Maruyama I, Usui M, Hara N, Uchino H, Elmer E, Nishioka K, Nakajima T.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 34(8) ページ: 1042-1055
  • DOI: 10.15252/embj.201489897
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Standardization of Quantitative PCR for Human T-cell Leukemia Virus Type 1 in Japan: A Collaborative Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Okuma K, Yamochi T, Sato T, Sasaki D, Hasegawa H, Umeki K, Kubota R, Sobata R, Matsumoto C, Kaneko N, Naruse I, Yamagishi M, Nakashima M, Momose H, Araki K, Mizukami T, Mizusawa S, Okada Y, Ochiai M, Utsunomiya A, Koh KR, Ogata M, Nosaka K, Uchimaru K, Iwanaga M, Sagara Y, Yamano Y, et.al.
  • 雑誌名: J Clin Microbiol 巻: 53(11) ページ: 3485-3491
  • DOI: 10.1128/JCM.01628-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-I-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bangham C, Araujo A, Yamano Y & Taylor G.
  • 雑誌名: Nature Reviews Disease Primers 巻: 1 ページ: Epub
  • DOI: 10.1038/nrdp.2015.12
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] How does human T-lymphotropic virus type 1 cause central nervous system disease? The importance of cross-talk between infected T cells and astrocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamano Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 6(4) ページ: 395-401
  • DOI: 10.1111/cen3.12256
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 免疫性神経疾患－基礎・臨床研究の最新知見－. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄.
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 73（7） ページ: 546-553
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症（HAM）－分子病態解明による治療薬開発の新展開. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久.
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 255(5) ページ: 485-490
• [学会発表] HAMの病態機序に基づいた疾患修飾薬の開発. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久.
  • 学会等名: 日沼賴夫先生メモリアルシンポジウムHTLV-1 研究の現況と展望
  • 発表場所: 京都府京都市（京都大学芝蘭会館 山内ホール）
  • 年月日: 2016-03-16
  • 招待講演
• [学会発表] HAMの治療展望. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久.
  • 学会等名: 第27回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜県岐阜市（長良川国際会議場）
  • 年月日: 2015-09-15 – 2015-09-16
  • 招待講演
• [学会発表] How does HTLV-1 cause CNS disease? - The importance of cross-talk between infected T-cells and astrocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamano Y.
  • 学会等名: The Inaugural Asia-Pacific School of Neuroimmunology Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2015-08-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症(HAM)における髄液細胞のケモカイン受容体解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 安藤仁, 高橋克典, 國友康夫, Ariella Coler-Reilly, 新谷奈津美, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京都港区（東京大学医科学研究所）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] Humanized anti-CCR4 antibody KW0761 targets HTLV-1-infected CD4+CCR4+ and CD8+CCR4+ T-cells to treat HAM/TSP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamano Y, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, Araya N, Yagishita N, Kunitomo Y, Takahashi K, Tanaka Y, Akiyama H, Hasegawa Y, Utsunomiya A.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 Tax induces Th1 master regulator T-bet and thus IFN-γ in CD4+CCR4+ T-cells of virus-associated myelopathy patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araya N, Sato T, Tomaru U, Coler-Reilly A, Yagishita N, Yamauchi J, Hasegawa A, Kannagi M, Akiyama H,Hasegawa Y, Takahashi K, Kunitomo Y, Tanaka Y, Utsunomiya A, Jacobson S, Yamano Y.
  • 学会等名: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Martinique, Frenchi West Indies
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4+CCR4+ T cells that produces an inflammatory positive feedback loop via astrocytes in HAM/TSP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamano Y.
  • 学会等名: 40Years of Neuroimmunology
  • 発表場所: Bethesda, Maryland, USA.
  • 年月日: 2015-04-19 – 2015-04-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [産業財産権] Production method of gamma delta T cell and use thereof (2015)
  • 発明者名: Yamano Y, Seino K, Muto M.
  • 権利者名: Yamano Y, Seino K, Muto M.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2015/78911
  • 出願年月日: 2015-10-13
  • 外国