神経疾患関連RNA結合タンパク質FUS/TLSの機能欠損の影響

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461299
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (80415140)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: FUS/TLS / ＡＬＳ / ＦＴＤ / 神経変性疾患 / RNA結合タンパク質 / ノックアウトマウス / ポリグルタミン病

研究実績の概要

最終年度はFUS/TLSがポリグルタミン病の病態修飾因子として作用するかを検証した。ポリグルタミン病の一つであるハンチントン病では、疾患原因タンパク質ハンチンチンが集積した封入体の中にFUS/TLSも検出されるが、その存在意義は不明である。FUS/TLS欠損マウスを2種のポリグルタミン病、ハンチントン病（HD）と球脊髄性筋萎縮症（SBMA）のモデルマウスと交配し、両疾患におけるFUS/TLSヘテロ欠損の影響を検証した。SBMAモデルマウスではFUS/TLSのヘテロ欠損による表現型の変化が見られなかったが、HDモデルマウスの場合は運動機能異常がより早期に確認され、寿命の短縮が見られた。従って、FUS/TLSの量がHDの律速因子となることが示唆された。HDモデルマウスでは線条体および大脳皮質でFUS/TLSが変異型ハンチンチンの凝集体に取り込まれ、非凝集画分のFUS/TLS量が低下していたが、これがFUS/TLSのヘテロ欠損によりさらに低下していた。即ち、機能的なFUS/TLSの量が低下したと考えられる。一方、SBMAの病変部位である脊髄では変異型アンドロゲン受容体との共凝集が見られなかった。以上より、FUS/TLSとポリグルタミンとの共凝集の程度や残存するFUS/TLS機能の程度、病変部位によって、ポリグルタミン病におけるFUS/TLSの寄与が異なる可能性が考えられた。
以上の内容も合わせて、本研究課題では神経変性疾患関連タンパク質であるFUS/TLSの機能欠損の影響を動物個体レベルで明らかにすることができた。即ち、FUS/TLS自体の機能欠損は動物行動と海馬における形態的な異常を示すが、筋委縮性側索硬化症（ALS）様の症状は示さなかった。一方、上述のように、FUS/TLSは他の遺伝子の変異を原因とする疾患においても、共凝集依存的に病態修飾因子として影響し得ることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Geoffrey G. Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 35236
  • DOI: 10.1038/srep35236
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Genetic effetcs of FUS/TLS heterozygous deletion on polyglutamine disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Geoffrey G. Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-02