自己免疫性自律神経節障害における自己抗体測定系の確立と臨床像解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461305
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中根 俊成 熊本大学, 医学部附属病院, 寄附講座特任教授 (70398022)
• 研究分担者: 樋口 理 独立行政法人国立病院機構長崎川棚医療センター(臨床研究部), その他部局等, 研究員 (50361720)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 自己免疫性自律神経節障害 / 抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体 / 自己抗体 / 自律神経障害 / ルシフェラーゼ免疫沈降システム

研究実績の概要

今回の研究計画では日本における自己免疫性自律神経節障害（AAG）の臨床像を明らかにするために抗自律神経節アセチルコリン受容体（gAChR）抗体の検出系を樹立し，自律神経障害をきたした症例からの血清において抗gAChR抗体を測定していくという方針であった．そして本抗体陽性症例の臨床像を把握することを目的とした．
われわれはルシフェラーゼ免疫沈降システム（LIPS）による抗gAChR抗体検出系を樹立し，既製の抗体を用いて用量反応性を検証し，健常対照，疾患対照，そしてAAGが疑われる症例での測定を行った．健常対照平均の+3SDをカットオフに設定し，測定を行ったところ，AAGでは48%の陽性率であった．この結果は2015年にPLoS ONEに報告した．また臨床像の解析としては１）発症様式として慢性経過症例が約半分を占めること，２）広範な自律神経障害を呈すること，３）自律神経外症状としては脳症状や内分泌障害を呈しうること，４）膠原病の合併や腫瘍の併存症例が存在すること，を記した．
またシェーグレン症候群（SS）における自律神経障害に関する調査として，SS症例における本抗体の測定を行った．自律神経障害の有無について不明のSS症例群では23%陽性という結果であり，全国より集積した自律神経障害のあるSS症例10例では8例の抗体陽性を認めた．このようにSSでは末梢レベルの障害の新たなメカニズムとして本抗体の関与が示唆された．研究結果は2016年にMod Rheumatolに掲載された．
その他，小児で自律神経障害および脳症症例に関する報告，複合的免疫治療が有効であったAAG症例に関する報告を測定依頼者とともに行った．自律神経障害を呈しうる免疫異常が介在する疾患では本抗体の出現する可能性があり，その病態や症状の成り立ちに関与しているのではないかと推測している．無論，抗体の病原性については今後，詳細かつ慎重な基礎的な裏付けが必要であり．それについても計画している．

研究成果

• [雑誌論文] Autoimmune autonomic ganglionopathy in a pediatric patient presenting with acute encephalitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuki I, Kawawaki H, Okazaki S, Hattori Y, Horino A, Higuchi O, Nakane S
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 38 ページ: 605-8
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between Anti-Ganglionic Nicotinic Acetylcholine Receptor (gAChR) Antibodies and HLA-DRB1 Alleles in the Japanese Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Migita K, Higuchi O, Mukaino A, Furukawa H, Komori A, Nakamura M, Hashimoto S, Nagaoka S, Abiru S, Yatsuhashi H, Matsuo H, Kawakami A, Yasunami M, Nakane S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0146048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146048
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Insights from the ganglionic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Sjogren's syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukaino A, Nakane S, Higuchi O, Nakamura H, Miyagi T, Shiroma K, Tokashiki T, Fuseya Y, Ochi K, Umeda M, Nakazato T, Akioka S, Maruoka H, Hayashi M, Igarashi SI, Yokoi K, Maeda Y, Sakai W, Matsuo H, Kawakami A
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: Epub ページ: Epub
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ganglionic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Guillain-Barre syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakane S, Higuchi O, Hamada Y, Maeda Y, Mukaino A, Sakai W, Kusunoki S, Matsuo H
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 295-296 ページ: 54-59
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jneuroim.2016.04.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical features of autoimmune autonomic ganglionopathy and the detection of subunit-specific autoantibodies to the ganglionic acetylcholine receptor in Japanese patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakane S, Higuchi O, Koga M, Kanda T, Murata K, Suzuki T, Kurono H, Kunimoto M, Kaida K, Mukaino A, Sakai W, Maeda Y, Matsuo H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0118312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118312
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combined immunomodulatory therapies resulted in stepwise recovery in autoimmune autonomic ganglionopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Nishihara, Michiaki Koga, Osamu Higuchi, Ayako Tasaki, Jun-ichi Ogasawara, Motoharu Kawai, Shunya Nakane and Takashi Kanda
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 6 ページ: 191-194
  • DOI: 10.1111/cen3.12137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗ganglionicアセチルコリン受容体β4サブユニット抗体のみ陽性を示す症例に関する臨床的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中根俊成
  • 学会等名: 第27回日本神経免疫学会
  • 発表場所: 岐阜・長良川国際会議場
  • 年月日: 2015-09-16
• [学会発表] 自律神経障害における自己抗体 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中根俊成
  • 学会等名: 第27回日本神経免疫学会
  • 発表場所: 岐阜・長良川国際会議場
  • 年月日: 2015-09-15
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical features of autoimmune autonomic ganglionopathy in Japanese patients (2015)
  • 著者名/発表者名: 中根俊成
  • 学会等名: 第56回日本神経学会
  • 発表場所: 新潟・朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] 抗ganglionicアセチルコリン受容体抗体による自律神経節障害について (2015)
  • 著者名/発表者名: 中根俊成
  • 学会等名: 第112回日本内科学会
  • 発表場所: 京都・みやこめっせ
  • 年月日: 2015-04-02
• [図書] アクチュアル脳・神経疾患の臨床「免疫性神経疾患 病態と治療のすべて」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中根俊成，樋口理
  • 総ページ数: 347-354
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 自律神経機能検査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中根俊成，樋口理，松尾秀徳
  • 総ページ数: 448-451
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 【免疫症候群（第2版）-その他の免疫疾患を含めて-】 臓器特異的自己免疫疾患 免疫性神経・筋疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中根俊成
  • 総ページ数: 76-81
  • 出版者: 日本臨床
• [備考] 熊本大学医学部附属病院 神経免疫疾患抗体測定センター
  • URL: http://www.kuh.kumamoto-u.ac.jp/dept/i04.html
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 神経内科学
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/neurology/guidance/AntiAChR/amyloidosisask_AntiAChR.html