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2013 年度 実施状況報告書

2型糖尿病の膵β細胞不全におけるRAGE・糖脂肪毒性・レプチンの役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 25461335
研究種目

基盤研究(C)

研究機関金沢大学

研究代表者

山本 博  金沢大学, 医学系, 教授 (00115198)

研究分担者 棟居 聖一  金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
山本 靖彦  金沢大学, 医学系, 准教授 (20313637)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード2型糖尿病 / 膵β細胞障害 / RAGE
研究概要

糖尿病が進行すると、2型糖尿病においてもインスリン産生膵ランゲルハンス島β細胞が徐々に機能不全に陥り、1型糖尿病と同様、インスリン投与が必要となる。このような膵β細胞障害のメカニズムの解明を目的とする。本研究者らは、これまでに糖化タンパク(advanced glycation end-products, AGE)とその受容体(receptor for AGE, RAGE)相互作用が糖尿病血管合併症の発症進展に関わることを提唱してきた。本研究においては、RAGEが膵β細胞機能不全にどう関わるのかをin vitro/in vivoの両面からのアプローチにより調べた。まず、膵β細胞上にRAGEが発現しているかどうかを検討するため、各種2型糖尿病モデルマウス[ob/ob, db/db, diet-induced obese (DIO)マウス]から膵ランゲルハンス島を分離し、酵素で単一細胞にまで分散後、フローサイトメトリーを用いて定量評価した。対照の非糖尿病野生型マウス、RAGE欠損マウス由来の膵β細胞においてはRAGEの発現は認められなかったが、ob/obマウス、db/dbマウス、DIOマウスでは膵β細胞にRAGE発現を認めた。マウス膵β細胞由来MIN-6細胞でも、遊離脂肪酸である0.2 mMパルミチン酸、あるいは0.2 mMオレイン酸の24時間暴露によりRAGEが細胞膜上に発現誘導されることが分かった。RAGE欠損マウスをdb/dbと掛け合わせることで、RAGE欠損db/db (RAGE-/-db/db)マウスとRAGE野生型db/db(RAGE+/+db/db)マウスを作製し調べると、耐糖能、インスリン分泌能はRAGE-/-db/dbマウスにおいてより良好で、アポトーシス細胞数、膵β細胞容積・数も保たれ、膵β細胞疲弊から免れていることが分かった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究計画の通り、in vitro/in vivo の系において、膵β細胞上でのRAGE発現の確認とRAGE発現誘導の系を確立した。今後は、新たにRAGE発現誘導のメカニズム解明を行い、さらに、それを標的とした抑制実験とRAGE抑制による膵β細胞障害保護効果を検証していく予定である。

今後の研究の推進方策

膵β細胞上でのRAGE発現誘導機構にパルミチン酸やオレイン酸の遊離脂肪酸の刺激が関わることが明らかになったので、脂肪酸トランスポーターやToll-like receptor (TLR)、G protein-coupled receptors (GPRs)などの関与を調べる。また、レプチン受容体(LepRb)、レプチン受容体細胞内シグナルの効果も検討する。また、各種RAGEリガンドが膵β細胞機能障害に与える影響も調べる。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (9件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Thrombomodulin modulates dendritic cells via both antagonism of high mobility group protein B1 and an independent mechanism.2014

    • 著者名/発表者名
      Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J
    • 雑誌名

      Allergol Int

      巻: 63(1) ページ: 57-66

    • DOI

      10.2332/allergolint.13-OA-0595

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low-molecular weight fractions of Japanese soy sauce act as a RAGE antagonist via inhibition of RAGE trafficking to lipid rafts.2014

    • 著者名/発表者名
      Munesue S, Yamamoto Y, Urushihara R, Inomata K, Saito H, Motoyoshi S, Watanabe T, Yonekura H, Yamamoto H
    • 雑誌名

      Food Funct

      巻: 4(12) ページ: 1835-1842

    • DOI

      10.1039/c2fo30359k

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low molecular weight heparin suppresses receptor for advanced glycation end products-mediated expression of malignant phenotype in human fibrosarcoma cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi A, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Simizu K, Yonekura H, Yamamoto H, Tsuchiya H.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 5 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1111/cas.12133

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of receptor for advanced glycation end products by insufficient leptin action triggers pancreatic β-cell failure in type 2 diabetes.2013

    • 著者名/発表者名
      Han D, Yamamoto Y, Munesue S, Motoyoshi S, Saito H, Myat TTW, Watanabe T, Tsuneyama K, Yamamoto H.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 18(4) ページ: 302-314

    • DOI

      10.1111/gtc.12036

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of cell-cell interactions in high mobility group box 1 cytokine activity in human peripheral blood mononuclear cells and mouse splenocytes.2013

    • 著者名/発表者名
      Kohka Takahashi H, Sadamori H, Liu K, Wake H, Mori S, Yoshino T, Yamamoto Y, Yamamoto H, Nishibori M.
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol

      巻: 701(1-3) ページ: 194-202

    • DOI

      0.1016/j.ejphar.2012.11.058

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end products regulates adipocyte hypertrophy and insulin sensitivity in mice: involvement of toll-like receptor 2.2013

    • 著者名/発表者名
      Monden M, Koyama H, Otsuka Y, Morioka T, Mori K, Shoji T, Mima Y, Motoyama K, Fukumoto S, Shioi A, Emoto M, Yamamoto Y, Yamamoto H, Nishizawa Y, Kurajoh M, Yamamoto T, Inaba M.
    • 雑誌名

      Diabetes

      巻: 62(2) ページ: 478-489

    • DOI

      10.2337/db11-1116

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Validated Liquid Culture Monitoring System for Lifespan Extension of Caenorhabditis elegans through Genetic and Dietary Manipulations.2013

    • 著者名/発表者名
      Win MT, Yamamoto Y, Munesue S, Han D, Harada S, Yamamoto H.
    • 雑誌名

      Aging Dis

      巻: 4(4) ページ: 178-185

    • 査読あり
  • [雑誌論文] RAGE-Mediated Inflammation, Type 2 Diabetes, and Diabetic Vascular Complication.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Y, Yamamoto H
    • 雑誌名

      Front Endocrinol

      巻: 4 ページ: 105

    • DOI

      10.3389/fendo.2013.00105

    • 査読あり
  • [学会発表] 脳血管保護因子としての内在性分泌型RAGEの機能解析2013

    • 著者名/発表者名
      清水有、山本靖彦、棟居聖一、原島愛、林康彦、濱田潤一郎、山本博
    • 学会等名
      第23回日本メイラード学会学術集会
    • 発表場所
      大阪(ナレッジキャピタルコングレコンベンションセンター)
    • 年月日
      20131129-20131129
  • [学会発表] 低分子ヘパリンは線維肉腫細胞における後期糖化産物受容体(RAGE)を介する悪性度を抑制する2013

    • 著者名/発表者名
      武内章彦、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、山本博、土屋弘行
    • 学会等名
      第72回日本癌学会学術集会
    • 発表場所
      横浜(国際会議場)
    • 年月日
      20131003-20131003
  • [学会発表] A feasible liquid culture assay for monitoring C. elegans lifespan by genetic, dietary and pharmacological interventions2013

    • 著者名/発表者名
      Thu Thu Win Myat, Yasuhiko Yamamoto, Shinichi Harada, Hiroshi Yamamoto
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      横浜(国際会議場)
    • 年月日
      20130912-20130912
  • [学会発表] 食品由来AGEによるAGE-RAGEシグナル阻害機構の解析2013

    • 著者名/発表者名
      棟居聖一、山本靖彦、漆原涼太、齋藤英仁、本吉創、渡邉琢夫、山本博
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      横浜(国際会議場)
    • 年月日
      20130912-20130912
  • [学会発表] 在性分泌型RAGEの脳血管保護因子としての機能の解明2013

    • 著者名/発表者名
      清水有、山本靖彦、棟居聖一、原島愛、林康彦、濱田潤一郎、山本博
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      横浜(国際会議場)
    • 年月日
      20130912-20130912
  • [学会発表] Low-molecular weight heparin inhibits human fibrosarcoma cell proliferation, migration and invasion by blocking RAGE signaling2013

    • 著者名/発表者名
      原島愛、武内章彦、山本靖彦、棟居聖一、山本博
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      横浜(国際会議場)
    • 年月日
      20130912-20130912
  • [学会発表] Absence of mature adipocytes and adipocyte precursor cells in mesentery of Suncus murinus2013

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiko Yamamoto, Yi Shuang-Qin, Hidehito Saito, Munesue Seiichi, Ozaki Noriyuki, Hiroshi Yamamoto
    • 学会等名
      73th Scientific sessions of American Diabetes Association
    • 発表場所
      Chicago, IL, U.S.A. (Convention Ctr)
    • 年月日
      20130621-20130625
  • [学会発表] Suncus murinus is a unique animal model lacking mesenteric fat and adipocyte progenitor cells2013

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiko Yamamoto, Yi Shuang-Qin, Hidehito Saito, Munesue Seiichi, Ozaki Noriyuki, Hiroshi Yamamoto
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術総会
    • 発表場所
      熊本(ホテル日航熊本)
    • 年月日
      20130517-20130517
  • [学会発表] レプチンシグナル不全はRAGEの発現誘導を介して膵β細胞の糖脂肪毒性を増強する2013

    • 著者名/発表者名
      韓冬、山本靖彦、棟居聖一、常山幸一、山本博
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術総会
    • 発表場所
      熊本(ホテル日航熊本)
    • 年月日
      20130517-20130517
  • [図書] 日本加齢医学会雑誌2014

    • 著者名/発表者名
      山本靖彦,後藤久典,山本博
    • 総ページ数
      45-50
    • 出版者
      メジカルレビュー社
  • [図書] 日本薬理学会雑誌2014

    • 著者名/発表者名
      山本靖彦,山本博
    • 総ページ数
      10-13
    • 出版者
      日本薬理学会雑誌
  • [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系血管分子生物学ホームページ

    • URL

      http://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/

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公開日: 2015-05-28  

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