２型糖尿病の膵β細胞不全におけるRAGE・糖脂肪毒性・レプチンの役割の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461335
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 博 金沢大学, その他部局等, 理事 (00115198)
• 研究分担者: 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040) ; 山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 2型糖尿病 / インスリン / 膵β細胞障害 / RAGE

研究実績の概要

2型糖尿病では糖毒性・脂肪毒性によって膵β細胞疲弊が引き起こされる。本研究の目的は、その分子メカニズムを解明することである。これまでに、レプチンシグナル不全のob/ob、db/dbマウスから膵ラ島を単離し、酵素処理によって単一細胞にしたものをフローサイトメトリーで解析した結果、膵β細胞の細胞膜上でのreceptor for advanced glycation end-products (RAGE) 発現が確認できた。続いて、培養マウス膵β細胞由来のMIN6細胞に0.2 mMパルミチン酸あるいは0.2 mMオレイン酸を24時間暴露することでRAGE が細胞膜上に発現誘導し、0.2 ug/mlレプチン受容体アンタゴニスト（D23L/L39A/D4A/F41A; PLR Ltd）を前処理することにより、RAGE発現はさらに有意に増強した。次に、MIN6細胞でインスリン分泌能を調べると、0.2 mMパルミチン酸あるいは0.2 mMオレイン酸の24時間処理によって有意にインスリン分泌能は低下した。さらに0.2 ug/mlレプチン受容体アンタゴニスト前処置と50 ug/ml AGE-BSA暴露がそこに加わることでさらに悪化した。細胞内Caspase-3/7の活性化を指標にしてアポトーシス細胞を検出すると、0.2 mMパルミチン酸あるいは0.2 mMオレイン酸の処理によってアポトーシス細胞数が有意に増加したが、0.2 ug/mlレプチン受容体アンタゴニスト前処置と50 ug/ml AGE-BSAが加わることでその数は著増していた。レプチン受容体シグナル遮断と遊離脂肪酸の暴露によってRAGE発現誘導が生じ、さらにそこに糖化タンパクAGEが加わることにより膵β細胞由来MIN6細胞はアポトーシスに陥り、インスリン分泌不全になることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Epidermal expression of receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is related to inflammation and apoptosis in human skin (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwamura M, Yamamoto Y, Kitayama Y, Higuchi K, Fujimura T, Hase T, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Exp Dermatology 25(3): 235-237, 2016 巻: 25(3) ページ: 235-237
  • DOI: 10.1111/exd.12899.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The receptor for advanced glycation end-products is associated with apoptosis of alveolar epithelial cells in hyperoxia exposure in vitro and in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota C, Ishizawa K, Yamada M, Tando Y, Mei H, Takahashi T, Yamamoto Y, Yamamoto H, Kubo H.
  • 雑誌名: Respiratory Invest 巻: 54(2) ページ: 98-108
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2015.08.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages of the M2 phenotype contribute to progression in gastric cancer with peritoneal dissemination (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Fushida S, Yamamoto Y, Tsukada T, Kinoshita J, Oyama K, Miyashita T, Tajima H, Ninomiya I, Munesue S, Harashima A, Harada S, Yamamoto H, Ohta T.
  • 雑誌名: Gastric Cancer ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic and non-enzymatic post-translational modifications linking diabetes and heart disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Yamamoto H
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 6(1) ページ: 16-17
  • DOI: 10.1111/jdi.12248.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emphysema requires the receptor for advanced glycation end products triggering on structural cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Waseda K, Miyahara N, Taniguchi A, Kurimoto E, Ikeda G, Koga H, Fujii U, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 52(4) ページ: 482-491
  • DOI: 10.1165/rcmb.2014-0027OC.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE mediates the interactivation of nAChRs in sympathetic neurons during high glucose conditions (2015)
  • 著者名/発表者名: Chandna AR, Baskaran MN, Chang C, Pennington PR, Mousseau DD, Yamamoto Y, Campanucci VA.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 41(3) ページ: 341-351
  • DOI: 10.1111/ejn.12795.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Contrasting roles for the receptor for advanced glycation end-products on structural cells in allergic airway inflammation versus airway hyperresponsiveness (2015)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi A, Miyahara N, Waseda K, Kurimoto E, Fujii U, Tanimoto Y, Kataoka M, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 309(8) ページ: L789-800
  • DOI: 10.1152/ajplung.00087.2015.
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病合併症発症におけるグリケーション (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第50回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-19 – 2016-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] 内在性分泌型RAGEは脳虚血から神経細胞を保護する (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水 有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、大石正博、林 康彦、中田光俊、北尾康子、堀 修、山本 博
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-27 – 2015-11-28
• [学会発表] 粘液型脂肪肉腫におけるPPARγの発現と予後因子解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内章彦、山本憲男、林 克洋、三輪真嗣、稲谷弘幸、青木 裕、樋口貴史、阿部健作、棟居聖一、山本靖彦、土屋弘行
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [学会発表] Neuroprotective effects of endogenous secretory rage in ischemic cerebrovasculr diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Munesue S, Yamamoto Y, Harashima A, Oishi M, Hayashi Y, Nakada M, Kitao Y, Hori O, Yamamoto H
  • 学会等名: 12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-01 – 2015-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] RAGE of donor iselts is a novel target to improve the efficiency of islet transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunami Y, Yamamoto Y, Munesue S, Yamamoto H
  • 学会等名: 12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-01 – 2015-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Insufficient leptin action induces RAGE expression and triggers pancreatic beta-cell failure in type 2 diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Han D, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Yamamoto H
  • 学会等名: 12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-01 – 2015-09-04
  • 国際学会
• [図書] 日本臨床 AGE-RAGE系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原島愛, 棟居聖一, 山本靖彦
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] BIO Clinica 糖尿病合併症の分子機構：避けられない糖化反応とその終末糖化産物受容体RAGE (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北隆社
• [図書] BIO Clinica パターン認識受容体RAGEの切断により糖尿病合併症を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 北隆社
• [図書] 日本食生活学会誌 糖化制御と生活習慣病の予防 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦, 棟居聖一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本食生活学会
• [図書] 最新医学 メイラード反応と終末糖化産物AGEs (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] メイラード反応の機構・制御・利用 (監修 宮澤陽夫) 第6章AGE受容体RAGE (2015)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一, 原島愛, 山本靖彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系血管分子生物学ホームページ
  • URL: http://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/