脂肪幹細胞と炎症細胞のNotchシグナル制御による肥満治療、幹細胞治療の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461336
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 竹下 享典 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70444403)
• 研究分担者: 成 憲武 名古屋大学, 未来社会創造機構, 特任准教授 (30378228)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: Notchシグナル / 白色脂肪 / 分化増殖

研究実績の概要

発生期の臓器形成における多面的作用で知られるNotchシグナルであるが、成体においても多彩な作用がある。これまで我々は虚血下の血管新生、動脈硬化に重要な役割を示すことを明らかにしている（Circ Res2007, Circ2009, BBRC2009）。しかし、生活習慣病におけるNotchシグナルの役割は不明であった。そこでNotch1ヘテロ欠損マウスを通常食、高脂肪食のもと飼育したところ食餌量は不変であったが、体重増加に変化を認めた。解剖所見、および、CTの所見において内臓脂肪沈着に変化を認めた。Notch1ヘテロ欠損マウスの内臓の白色脂肪において増殖因子および脂肪の分化における転写因子の発現に変化が見られた。3T3 L1細胞にNotchシグナル阻害薬を作用させてNotchシグナルを薬理的に抑制したところ、脂肪分化効率と脂肪の分化に関与する転写因子の発現に変化が生じた。Notch1ヘテロ欠損マウスの脂肪幹細胞を単離して分化誘導をかけたところ同様の傾向を認めた（以上投稿準備中）。以上よりNotch1シグナルの減少は脂肪分化に影響を与えると考えられる。Notchシグナルは生活習慣病の治療標的となりうる。我々はNotch１シグナルの活性化に新たにカテプシンKが関与することを明らかにした(Nat Commun. 2014)。様々なシグナルのクロストークがNotch1の活性化を介して脂肪分化制御する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a novel missense mutation (563G>a) in the ABO gene associated with a Bel phenotype. (2016)
  • 著者名/発表者名: Niwa R, Nakayama T, Ishii H, Fujita E, Ishiyama K, Matsuo T, Shimizu A, Gao S, Hayashi M, Katai A, Ando T, Takahashi M, Takeshita K, Takami A, Kato H
  • 雑誌名: Transfusion 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1111/trf.13507.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin receptor blocker improves a stress-induced prothrombotic state in a murine model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Takeshita K, Uchida Y, Yamamoto K, Matsushita T, Murohara T.
  • 雑誌名: Blood Coagul Fibrinolysis. 巻: 27 ページ: 358-60
  • DOI: 10.1097/MBC.0000000000000451.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiopulmonary Exercise Testing as a Tool for Diagnosing Pulmonary Hypertension in Patients with Dilated Cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirashiki A, Kondo T, Okumura T, Kamimura Y, Nakano Y, Fukaya K, Sawamura A, Morimoto R, Adachi S, Takeshita K, Murohara T.
  • 雑誌名: Ann Noninvasive Electrocardiol. 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1111/anec.12308.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Admission Anemia on Coronary Microcirculation and Clinical Outcomes in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Ichimiya S, Ishii H, Kanashiro M, Watanabe J, Hayano S, Suzuki S, Takeshita K, Sakai S, Amano T, Matsubara T, Murohara T.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 56 ページ: 381-8
  • DOI: 10.1536/ihj.15-006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of airflow limitation on carotid atherosclerosis in coronary artery disease patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamrah MS, Suzuki S, Ishii H, Shibata Y, Tatami Y, Osugi N, Ota T, Kawamura Y, Tanaka A, Aso H, Takeshita K, Sakamoto J, Hasegawa Y, Murohara T.
  • 雑誌名: Respiration. 巻: 89 ページ: 322-8
  • DOI: 10.1159/000375313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin S activity controls ischemia-induced neovascularization in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li X, Cheng XW, Hu L, Wu H, Guo-Ping, Hao CN, Jiang H, Zhu E, Huang Z, Inoue A, Sasaki T, Du Q, Takeshita K, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 183 ページ: 198-208
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.01.058.
  • 査読あり
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor Ameliorates Stress-induced Glucose Metabolism Disorder and Prothrombotic State (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Takeshita, Maimaiti Yisireyili, Toyoaki Murohara
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2015-11-09 – 2015-11-09
  • 国際学会