肝臓の糖代謝・脂質代謝におけるEpacの役割を明らかにするために、初代培養ラット肝細胞を用いて、グルコーゲン定量、PAS染色、糖新生系酵素の遺伝子発現について検討した。肝臓には、Epac2Cが発現していることを、PCR法及びウェスタンブロット法にて確認した。Rap1に対するPull-downアッセイを用いて、グルカゴンが肝細胞においてEpacシグナルを活性することを明らかにした。Epacの特異的活性化剤である8-pCPT-2’-O-Me-cAMP(以下ESCA)を用いた実験から、Epacの活性化は、初代培養肝細胞におけるグリコーゲンの蓄積をグルカゴンと同様に抑制することを明らかにした。糖新生系酵素であるGlucose-6-phosphatase (G6PC)及びphosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)の遺伝子発現も優位に増加させた。このことから、肝臓におけるEpac経路の活性化は、グルカゴンによる糖代謝に寄与することが示唆させた。さらに、Epac阻害薬ESI-05はグルカゴンによるグリコーゲン蓄積抑制作用をキャンセルしないことを明らかにした。一方、糖新生系酵素の発現については、グルカゴンによる発現上昇を部分的に抑制した。以上のことから、グルカゴンの糖産生促進作用には、Protein kinase A経路とEpac経路が異なった役割を担っていることが示唆された。
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