| 研究課題/領域番号 |
25461341
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
一色 啓二 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60378487)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 腎臓病学 / 糖尿病性腎症 / 脂肪毒性 |
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| 研究概要 |
ヒト2型糖尿病性腎症における疾患感受性遺伝子である脂肪酸合成酵素Acetyl-CoA carboxylase β（ACCβ）の腎症発症進展における役割を検討するため、糸球体上皮細胞特異的ACCβ過剰発現マウスを作製し糖尿病モデルにおける検討を行った。その結果、糖尿病状態においてACCβの過剰発現は尿中アルブミン排泄量の増加、糸球体上皮細胞障害をもたらすことを確認した。また培養糸球体上皮細胞においてもACCβ過剰発現は高糖濃度条件下で糸球体上皮細胞障害をもたらすことを確認した。次に培養近位尿細管細胞を用いてACCβを過剰発現させたところ、高糖濃度条件下で、炎症性サイトカインMCP-1発現ならびに細胞内酸化ストレスの増加、アポトーシスの誘導を認めた。さらに、近位尿細管細胞特異的ACCβ過剰発現マウスを作製し糖尿病モデルにおける検討を行ったところ、ACCβ過剰発現は糖尿病状態においてMCP-1発現増加、マクロファージ浸潤、細胞内酸化ストレスの増加、アポトーシスの誘導、クレアチニンクリアランスの低下など近位尿細管障害の増悪をもたらした。
次に、培養細胞を用い、ACCβの活性抑制が高糖濃度条件下でACCβ過剰発現によりもたらされる糸球体上皮細胞障害ならびに尿細管障害の増悪を抑制しうるかを検討するため、AMPK活性化剤であるAICARの投与を行った。培養糸球体上皮細胞ならびに近位尿細管細胞において、AICARは高糖濃度条件下でACCβ過剰発現による各々糸球体上皮細胞障害、近位尿細管障害を抑制した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ACCβ-floxマウスとpodocin-Creマウスとの交配による糸球体上皮細胞特異的ならびにACCβ-floxマウスとKAP-Creマウスとの交配による近位尿細管細胞特異的ACCβノックアウトマウスを作製し、ACCβの発現抑制が糸球体上皮細胞障害ならびに尿細管障害に及ぼす影響を検討を行っているが、糸球体上皮細胞あるいは近位尿細管細胞の機能的、形態学的解析に必要十分なマウスの匹数を準備するのに計画よりも時間を要しているため、やや計画よりも遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度に引き続き、糸球体上皮細胞特異的ACCβノックアウトマウスならびに近位尿細管特異的ACCβノックアウトマウスにおける糸球体上皮細胞あるいは近位尿細管細胞の機能的、形態学的解析を行うとともに、これらノックアウトマウスを用いて高脂肪食誘発糖尿病モデルならびにSTZ誘発糖尿病モデルを作製し、対照群と比較検討する。
また、糸球体上皮細胞特異的ACCβ過剰発現マウスならびに近位尿細管特異的ACCβ過剰発現マウスにAMPK活性化剤であるAICARの投与を行い、糖尿病状態でACCβ過剰発現により認められた糸球体上皮細胞障害あるいは近位尿細管障害が抑制されうるかを検討する。
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