GIP分泌抑制による抗肥満効果の検討

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461344
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 範雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50530169)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: インクレチン / GIP / 肥満

研究概要

インクレチンであるGIPは、高脂肪食負荷状態で血糖維持のための代償的インスリン分泌増加に関与していること、脂肪への直接的なエネルギー蓄積作用を有することが知られている。以上から高脂肪食負荷状態でGIPは、脂肪への直接作用とインスリンを介した間接作用によって肥満を誘導する。また骨組織でGIPは、カルシウムイオンの蓄積にも関与する。本研究ではGIP分泌減少(GIP+/-)及びGIP分泌欠損(GIP-/-)マウスを作製し、生体内でのGIPの分泌抑制が主要なGIP標的臓器である膵β細胞、骨及び脂肪組織にどのような影響を及ぼすかを評価し、特にGIP分泌抑制による抗肥満効果を検討した。通常食負荷下のGIP+/-とGIP-/-マウスでは、経口糖負荷早期のインスリン分泌が野生型(WT)マウスと比較して有意に低下し、糖負荷後の高血糖を認めた。骨形態を比較検討したところ、GIP-/-マウスはWT及びGIP+/-マウスに比較して有意な骨量と骨梁径の減少を認めた。10週間の高脂肪食負荷によってWTマウスは通常食負荷WTマウスと比較して有意な体重増加を認めた。高脂肪食負荷GIP+/-とGIP-/-マウスは、高脂肪食負荷WTマウスに比較して有意に体重が減少し、特にGIP-/-マウスは、3群間で最も低値を示した。10週間の食事負荷後に経口糖負荷試験を行った。高脂肪食負荷は、WTマウスにおいて経口糖負荷後のGIP分泌を2倍に増加させた。一方、高脂肪食負荷GIP+/-とGIP-/-マウスでは、高脂肪食負荷WTマウスに比較して、GIP分泌の50％減少と欠損を認めた。糖負荷後のインスリン分泌量や血糖値は、3群間で有意な差を認めなかった。以上から通常食負荷状態でGIP分泌の減少や欠損は、耐糖能低下や骨量減少させる可能性がある。一方で、高脂肪食負荷下では、GIP分泌量依存的に体重増加を抑制する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

GIP分泌減少及び欠損モデルマウスでの解析が順調に進行している。すでに高脂肪食負荷GIP分泌減少及び欠損マウスのCTによる体組成解析や単離膵島を用いたインスリン分泌能の評価、インスリン負荷試験によるインスリン抵抗性の評価も終了している。

今後の研究の推進方策

現在、高脂肪食負荷肥満モデルマウスでの評価を行っているが、今後は、GIP分泌減少及び欠損ob/obマウスを作製し、過食肥満モデルマウス下でのGIP分泌抑制の効果も評価していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional regulatory factor X6 (Rfx6) increases gastric inhibitory polypeptide (GIP) expression in enteroendocrine K-cells and is involved in GIP hypersecretion in high fat diet-induced obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Harada N, Yamane S, Nakamura Y, Sasaki K, Nasteska D, Joo E, Shibue K, Harada T, Hamasaki A, Toyoda K, Nagashima K, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 1929-1938
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.423137.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hospital-based cross-sectional study to develop an estimation formula for 2-hours post-challenge plasma glucose for screening impaired glucose tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Harada N, Sozu T, Hamasaki A, Yamane S, Muraoka A, Harada T, Shibue K, Nasteska D, Joo E, Sasaki K, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 101 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2013.05.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enteral supplement enriched with glutamine, fiber, and oligosaccharide attenuates experimental colitis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Yamane S, Hamasaki A, Harada N, Matsunaga T, Muraoka A, Suzuki K, Nasteska D, Fukushima T, Hayashi T, Tsuji H, Shide K, Tsuda K, Inagaki N.
  • 雑誌名: Nutrition. 巻: 29 ページ: 549-555
  • DOI: 10.1016/j.nut.2012.09.007.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪摂取と肥満. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20131123-20131123
  • 招待講演
• [学会発表] GIP and high-fat diet-induced obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada N and Inagaki N.
  • 学会等名: 5th Scientific Meeting of AASD in conjunction with 2013 ICDM.
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 年月日: 20131106-20131109
  • 招待講演
• [学会発表] Distribution of fatty acid binding receptors in GIP-secreting K cells in the small intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Harada N, Suzuki K, Yamane S, Hamasaki A, Sasaki K, Nasteska D, Joo E, Shibue T, Harada T, Inagaki N.
  • 学会等名: The 49th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
  • 年月日: 20130923-20130927
• [学会発表] Lowering GIP secretion has beneficial role in reducing obesity and insulin resistance without impairing glucose tolerance and osteogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daniela N, Harada N, Yamane S, Suzuki K, Hamasaki A, Joo E, Sasaki K, Shibue K, Harada T, Inagaki N.
  • 学会等名: The 73th American Diabetes Association's scientific sessions
  • 発表場所: Chicago, USA.
  • 年月日: 20130601-20130605
• [学会発表] The effect of GIP on high-fat induce obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Hamasaki A, Inagaki N.
  • 学会等名: 26th Spring Congress of Korean Diabetes Association/1st Korea-Japan Diabetes Forum
  • 発表場所: Jeju, Korea.
  • 年月日: 20130511-20130513
  • 招待講演
• [図書] 糖尿病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本糖尿病学会