GIP分泌抑制による抗肥満効果の検討

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461344
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 範雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50530169)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ＧＩＰ / 肥満 / インスリン分泌 / 骨密度 / エストロゲン / インクレチン

研究実績の概要

エストロゲンは体組成や骨代謝に関与し、エストロゲン欠乏が肥満ならびに骨粗鬆症を促進することが知られている。我々は、エストロゲン欠損下のGIP分泌抑制が体重、耐糖能、骨量に及ぼす影響について検討した。6週齢雌の野生型マウス(WT)、GIP遺伝子ヘテロ欠損 (GIP+/-)、GIP遺伝子ホモ欠損マウス(GIP-/-)に卵巣摘出を行った。WTにコントロール手術を行った(Sham)。通常食負荷下に8週間の体重の推移を評価した。経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)を行い、血糖値、インスリン値を測定した。デキサにて骨密度を評価した。腹部CTにて内臓および皮下脂肪量と骨密度を測定した。血中オステオカルシンとCTxを測定した。
WTはShamに比較して有意な体重増加を認めた。GIP+/-はWTに比較して体重の低下を認めないが、GIP-/-は有意な低下を認めた。皮下および内臓脂肪量はGIP-/-で有意な低下を認めた。OGTT時の血糖値はShamで低い傾向にあったが、摘出マウス3群間で有意な差を認めなかった。インスリン15分値はWTで高く、他の3群で有意な差を認めなかった。軟X線による頭尾長は4群間で有意な差を認めなかった。デキサおよびCTによる骨密度は、Shamに比較して卵巣摘出術マウス3群で有意に低下したが、3群間で有意な差を認めなかった。海綿骨および皮質骨厚は、WTに比較してGIP-/-で有意な低下を認めた。オステオカルシンはWTに比較してGIP-/-で有意な低下を認めた。またCTxはGIP-/-で高い傾向を認めたが、4群間で有意な差を認めなかった。以上から野生型マウスにおいて卵巣摘出によるエストロゲン欠損は体重と脂肪量を増加させるが、GIP分泌欠損は体重と脂肪量増加を軽減した。一方でGIP分泌欠損は海綿骨および皮質骨厚の骨組成を低下させた。

研究成果

• [雑誌論文] Sitagliptin monotherapy has better effect on insulinogenic index than glimepiride monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a 52-week, multicenter, parallel-group randomized controlled trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Harada N, Hamasaki A, Kaneko S, Yasuda K, Ogawa E, Harashima S, Yoneda H, Fujita Y, Kitano N, Nakamura Y, Matsuo F, Shinji M, Hinotsu S, Nakayama T, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 27 ページ: 15
  • DOI: 10.1186/s13098-016-0131-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Free fatty acid receptor GPR120 is highly expressed in enteroendocrine K-cells of upper small intestine and has a critical role in GIP secretion after fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Harada N, Sasaki K, Yamane S, Iida K, Suzuki K, Hamasaki A, Joo E, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Hashimoto T, Asakawa Y, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 156 ページ: 837
  • DOI: 10.1210/en.2014-1653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 5 (FABP5) regulates diet-induced obesity (DIO) via GIP secretion from enteroendocrine K-cells in response to fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｓhibue K, Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Suzuki K, Joo E, Iwasaki K, Nasteska D, Harada T, Hayashi Y, Adachi Y, Owada Y, Takayanagi R, Inagaki N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 308 ページ: 583
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early phase glucagon and insulin secretory abnormalities, but not incretin secretion, are similarly responsible for hyperglycemia after ingestion of nutrients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｙabe D, Kuroe A, Watanabe K, Iwasaki M, Hamasaki A, Hamamoto Y, Harada N, Yamane S, Lee S, Murotani K, Deacon CF, Holst JJ, Hirano T, Inagaki N, Kurose T, Seino Y.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes and Its Complications. 巻: 29 ページ: 413
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fructose induces glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide-1 and insulin secretion: Role of adenosine triphosphate-sensitive K(+) channels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Ogata H, Maekawa R, Izumoto T, Iida A, Harada N, Miki T, Seino S, Inagaki N, Tsunekawa S, Oiso Y, Hamada Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 ページ: 522
  • DOI: 10.1111/jdi.12356
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Enteral supplementation with glutamine, fiber, and oligosaccharide modulates incretin and GLP-2 secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Muraoka A, Hamasaki A, Harada N, Yamane S, Kondo Y, Suzuki K, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Iswasaki K, Tsuji H, Shide K, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 ページ: 302
  • DOI: 10.1111/jdi.12289
• [学会発表] 高脂肪食摂取によるGIP分泌亢進と肥満誘導の機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄
  • 学会等名: 第21回Hind Gut Japan symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-05
  • 招待講演
• [図書] 【糖尿病 基礎分野での進歩】 糖尿病治療標的としてのGタンパク質共役脂肪酸受容体 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三小田 亜希子, 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Annual Review糖尿病・代謝・内分泌 2016巻
• [図書] 【インクレチン薬による糖尿病治療の革新-基礎と臨床の架け橋-】 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 最新医学 71巻1号
• [図書] 【糖尿病治療新時代-糖尿病治療のupdate-】 新しい糖尿病治療薬の現状と開発動向 週1回投与DPP-4阻害薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床 73巻12号
• [図書] 【糖尿病の療養指導Q&A】 週1回投与型DPP-4阻害薬の特徴と利便性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: プラクティス 32巻5号