グルカゴン分泌修飾におけるインクレチンGIPの役割の直接的解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461345
• 研究機関: 公益財団法人田附興風会
• 研究代表者: 濱崎 暁洋 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 第3研究部, 部長 (40456900)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: インクレチン / GIP / GLP-1 / グルカゴン / インスリン / 膵島 / インクレチン作用 / 糖尿病

研究実績の概要

平成27年度は膵島機能の中でのインクレチン効果について臨床的観点を踏まえた分析を行った。インクレチン効果の定義は膵β細胞における経口負荷によるブドウ糖応答性インスリン分泌の増強であるが、この他にも経口負荷時における膵α細胞からのグルカゴン分泌の修飾（抑制）が、インクレチン作用の重要な視点であることが知られている。私たちはこの経口負荷後のグルカゴン分泌抑制が実際に十分でないことを報告した。また、インスリン分泌増強とグルカゴン分泌抑制の両者が関与する（gastrointestinally mediated glucose disposal）GIGDが糖尿病状態で低下していることをしめすとともに、GIGDの低下は経口負荷後早期のグルカゴンと有意な相関があることを明らかにした。グルカゴンはGIPによって分泌惹起されることが示されており、われわれの検討結果でも負荷後グルカゴン分泌とGIPとの関連が示唆されている。これらから糖尿病状態における糖処理能力の低下に関わる膵島機能にGIPによるグルカゴン分泌修飾の影響の有意性を示すことができた。
グルカゴン分泌修飾におけるGIPの役割を明らかにすることが目的の本課題研究では、GIP受容体のコンディショナルノックアウトマウスをもとに膵β細胞特異的GIP受容体欠損モデルマウスを作製し、糖代謝異常時、肥満時のグルカゴン分泌修飾のGIPの役割を直接的に解明する手法を得た。また臨床的検討をあわせて、耐糖能異常（糖尿病状態）における経口栄養素負荷後の糖処理能力の低下にGIPをはじめとするインクレチンを介したグルカゴン分泌反応の修飾がおおきな役割をもっていることをしめした。
これらの知見は糖尿病やその初期段階における有効な治療介入の探求に役立ち、そのことが将来の糖尿病の重症化抑制につながっていくことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Enteral supplementation with glutamine, fiber, and oligosaccharide modulates incretin and glucagon-like peptide-2 secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Muraoka A, Hamasaki A, Harada N, Yamane S, Kondo Y, Suzuki K, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Iwasaki K, Tsuji H, Shide K, Inagaki N.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 6 ページ: 302-308
  • DOI: doi: 10.1111/jdi.12289
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 5 regulates diet-induced obesity via GIP secretion from enteroendocrine K cells in response to fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibue K, Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Suzuki K, Joo E, Iwasaki K, Nasteska D, Harada T, Hayashi Y, Adachi Y, Owada Y, Takayanagi R, Inagaki N.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 巻: 308 ページ: E583-E591
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Possible proteolyzaation of circulating betatrophin in human serum (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokumoto S, Hamamoto Y, Yamaguchi E, Okamura E, Honjo S, Hamasaki A
  • 学会等名: International Diabetes Federation 2015 World Congress
  • 発表場所: Vancouver（Canada）
  • 年月日: 2015-11-30 – 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Early phase glucagon secretion associated with GIP reflects preferentially glucose disposal after oral glucose loading (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki A, Muraoka A, Harada N, Yamane S, Joo E, Suzuki K, Shibue K, Harada T, Iwasaki K, Inagaki N
  • 学会等名: 7th AASD Scientific Meeting
  • 発表場所: Hong Kong（China）
  • 年月日: 2015-10-21 – 2015-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク5（FABP5）は胆汁の作用を介したK細胞における脂肪誘導性GIP分泌の制御に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 渋江公尊、山根俊介、原田範雄、濱崎暁洋、鈴木和代、城尾恵里奈、岩崎可南子、ダニエラナステスカ、原田貴成、安達泰弘、大和田祐二、高柳涼一、稲垣暢也
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [学会発表] インクレチン効果と脂肪酸分画の関連についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱崎暁洋、村岡 敦、原田範雄、山根俊介、城尾恵里奈、鈴木和代、渋江公尊、原田貴成、岩崎可南子、稲垣暢也
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] 肥満時のインクレチン効果修飾因子としても脂肪酸分画の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村岡 敦、濱崎暁洋、原田範雄、山根俊介、城尾恵里奈、鈴木和代、渋江公尊、原田貴成、山本泰三、稲垣暢也
  • 学会等名: 第112回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市左京区）
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-12