膵β細胞におけるGCN2活性化機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461352
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 木戸 良明 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (10335440)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 膵β細胞 / アミノ酸 / 2型糖尿病

研究実績の概要

平成27年度においては、膵β細胞特異的GCN2ノックアウトマウスの解析を主に行った。前年度までに膵β細胞特異的GCN2ノックアウトマウスの作製および戻し交配が終了していたので、本年度は耐糖能測定、膵β細胞量測定、膵島における遺伝子発現解析などを行った。その結果、膵β細胞特異的GCN2ノックアウトマウスでは、全身性ノックアウトマウス同様、高脂肪食負荷時においてのみ対照群との間で有意差が現れることが示された。さらに、その表現型は全身性GCN2ノックアウトマウスの方が、全身性GCN2ノックアウトマウスよりも強く表れており、高血糖、低インスリン血症、膵β細胞量減少などが有意な差をもって示された。一方、単離した膵島からタンパクおよびmRNAを抽出したところ、やはり全身性同様mTORC1活性の亢進とそれに伴うインスリンシグナルの低下が認められた。以上の結果から、全身性GCN2ノックアウトマウスで見られた膵β細胞における表現型は、他組織からの二次的影響ではなく、膵β細胞における直接作用であることが確認された。また、全身性よりも表現型が強く表れたことは、他組織においてはGCN2欠損が耐糖能によい影響を及ぼす可能性を示唆しているかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Centra insulin-action activates Kupffer cells by suppressing hepatic vagal activation through nicotinic alpha 7 acetylcholine receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 14 ページ: 2362-2374
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of hemiplegia with hypoglycemia possibly associated with hemodynamic change. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Iwasaki M, Yoshioka N, Hirota Y, Hamaguchi H, Kido Y, Sakaguchi K, Ogawa W
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 6 ページ: 336-340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic β-cell mass by epigenetic modification of Cdkn1c. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 ページ: 8332-8337
  • DOI: 10.1073/pnas.1422104112.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Pancreatic β Cell Mass by Cross-Interaction between CCAAT Enhancer Binding Protein β Induced by Endoplasmic Reticulum Stress and AMP-Activated Protein Kinase Activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Takahashi H, Mieda Y, Shimizu S, Kawamoto T, Matsuura Y, Takai T, Suzuki E, Kanno A, Koyanagi-Kimura M, Asahara S, Bartolome A, Yokoi N, Inoue H, Ogawa W, Seino S, Kido Y.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 ページ: e0130757
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130757.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Compensatory hyperinsulinemia in high-fat diet-induced obese mice is associated with enhanced insulin translation in islets. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara S, Masuda K, Matsuda T, Kimura-Koyanagi M, Seino S, Ogawa W, Kido Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 458 ページ: 681-686
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.024.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GCN2, a Type 2 Diabetes Mellitus Susceptibility Gene, Is Associated with the Regulation of Pancreatic β-Cell Mass (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Masuda K, Asahara S, Kimura M, Matsuda T, Kasuga M, Ogawa W, Seino S, Kido Y
  • 学会等名: 75th Scientific Session of American Diabetes Association
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-09
  • 国際学会
• [学会発表] ２型糖尿病疾患感受性遺伝子による膵β細胞量調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木戸良明
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
  • 招待講演