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2015 年度 実績報告書

β細胞機能の維持に必須な転写因子MafAのリン酸化の破綻とβ細胞の疲弊の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 25461353
研究機関横浜市立大学

研究代表者

片岡 浩介  横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (20262074)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード膵β細胞機能不全 / リン酸化 / 転写制御因子 / シグナル伝達
研究実績の概要

血糖値を下げることのできる唯一のホルモンであるインスリンを産生する膵島β細胞は、2型糖尿病の発症・進行の過程で、高血糖状態が持続することなどのストレスによって機能不全に陥ってしまうことが知られている。このことは、糖尿病の根治が難しい要因となっている。しかし、その分子機構は明らかになっていなかった。本研究では、膵β細胞の機能維持に必須な転写制御因子MafAの活性(特にリン酸化による制御)に注目して、その解明を目指した。
本年度は、MafAの活性発揮に必須なリン酸化部位(Ser65を含めた5カ所)について、β細胞の分化・機能にとってやはり重要な転写因子Beta2/NeuroD1との結合を強めることに寄与していることを発見した。また、MafAとBeta2とのそれぞれの結合領域の同定を行い、MafAはリン酸化されることによってタンパク質全体の構造変換を起こし、このことがBeta2との結合や、DNAの認識などに必須であることも判明した。これらの成果は、インスリンをはじめとするβ細胞特異的な転写システムの解明につながる。
また昨年度までに、複数のredundantなキナーゼがMafA-Ser65キナーゼとして機能していることを明らかにしていた。さらに、2型糖尿病モデルマウスdb/dbを用いた検討により、そのうちの候補Aは糖尿病の進行に伴って細胞内の局在が変化し、一方候補Bは発現が消失してゆくことを見出した。本年度はこの意義を追究すべく、transfection効率が悪く増殖が遅いβ細胞株MIN6におけるゲノム編集(Crispr-Cas9)システムを構築し、候補Bのノックアウト株を樹立し、候補Bはオートファジー阻害によって発現が消失することを見出した。これは、basalレベルでのオートファジーが阻害されることが、β細胞機能不全に関連することを示唆する結果である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Phosphorylation of MafA enhances interaction with Beta2/NeuroD1.2016

    • 著者名/発表者名
      Han, S.-i, Y. Tsunekage, K. Kataoka
    • 雑誌名

      Acta Diabetologica

      巻: - ページ: in press

    • DOI

      10.1007/s00592-016-0853-1

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Transcription Factor MafB coordinates epidermal keratinocyte differentiation.2016

    • 著者名/発表者名
      M. Miyai, M. Hamada, T. Moriguchi, J. Hiruma, A. Kamitani-Kawamoto, H Watanabe, M. Hara-Chikuma, K. Takahashi, S. Takahashi, K Kataoka
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: - ページ: in press

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Gata3 cooperates with Gcm2 and MafB to activate parathyroid hormone gene expression by interacting with SP1.2015

    • 著者名/発表者名
      Han, S.-i, Y. Tsunekage, K. Kataoka
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Endocrinology

      巻: 411 ページ: 113-120

    • DOI

      10.1016/j.mce.2015.04.018

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 膵島β細胞特異的転写因子MafAの多重リン酸化による細胞増殖制御機構2015

    • 著者名/発表者名
      金井賢一、片岡浩介
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] Gata3はSP1との相互作用を介してMafB及びGcm2と協調的に副甲状腺ホルモン遺伝子の発現を活性化する2015

    • 著者名/発表者名
      韓松伊、常陰幸乃、片岡浩介
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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