亜鉛トランスポーター制御による２型糖尿病治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461364
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 藤谷 与士夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30433783)
• 研究分担者: 福中 彩子 順天堂大学, 医学部, 研究員 (60586402)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 糖尿病の病態 / 亜鉛トランスポーター / 糖尿病治療

研究実績の概要

2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定されたSLC30A8がコードする、ZnT8の膵β細胞特異的欠損マウスを作製した。このトランスポーターは、膵β細胞から、インスリンと亜鉛を共分泌させるさせる働きがあり、この亜鉛が肝臓へのインスリンの取り込みと分解を抑制し、その結果、肝臓でインスリンを過剰に分解することなく、全身に高濃度のインスリンを送り届けることができる。そのZnT8を介した亜鉛分泌の新しい機能を2013年にJCI誌に報告した(Tamaki et al. J Clin Invest 2013,123(10):4513-4524)。また、ヒトの糖尿病の膵島に蓄積が認められる膵アミロイドの原因物質である、ヒトIAPP/amylinがβ細胞において毒性を発揮することが知られている。我々は、β細胞において、ヒトIAPP刺激に応答してオートファジーが活性化されることを見出した。ヒトIAPPを生理的濃度で発現するヒトIAPPノックインマウスと膵特異的Atg7欠損マウスを用いることにより、ヒトIAPPがオートファジーにより処理されることが、IAPP/amylinの毒性の封じ込めのために重要であることを明らかにし、2014年にJCI誌に報告した(Shigihara et al. J Clin Invest 2014,124(8):3634-3644)。さらに、ZnT8の働きにより、インスリン分泌顆粒内において亜鉛イオンが高濃度に存在することが、ヒトIAPP/amylinの凝集を防いでいる可能性があるのではないか、との仮説を立て、ZnT8-zinc-ヒトIAPPに関する制御システムについて解析を進めた。具体的には、ZnT8の膵β細胞特異的欠損マウスをヒトIAPPノックインマウスと交配した。現在、この二重変異マウスの表現型の解析を進めている。

研究成果

• [国際共同研究] USCF(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: USCF
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H, Adams CM, Adams PD, Adeli K, Adhihetty PJ, Adler SG, Agam G, Agarwal R, Aghi MK, Agnello M, Agostinis P, Aguilar PV, Aguirre-Ghiso J, Airoldi EM, et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12 ページ: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased intramyocellular lipid/impaired insulin sensitivity is associated with altered lipid metabolic genes in muscle of high responders to a high-fat diet. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakehi S, Tamura Y, Takeno K, Sakurai Y, Kawaguchi M, Watanabe T, Funayama T, Sato F, Ikeda S, Kanazawa A, Fujitani Y, Kawamori R, Watada H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 310 ページ: E32-40
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00220.2015.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of GLP-1 and gastrin signalling induces in vivo reprogramming of pancreatic exocrine cells into beta cells in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Miyatsuka T, Matsuoka TA, Takahara M, Yamamoto Y, Yasuda T, Kaneto H, Fujitani Y, German MS, Akiyama H, Watada H, Shimomura I
  • 雑誌名: Diabetologia. 巻: 58 ページ: 2582-2591
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3728-z.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expression mechanism of tryptophan hydroxylase 1 in mouse islets during pregnancy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida H, Ogihara T, Min MK, Hara A, Kim YG, Fujimaki K, Tamaki M, Fujitani Y, Kim H, Watada H
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol. 巻: 55 ページ: 41-53
  • DOI: 10.1530/JME-14-0299.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SET7/9 Enzyme Regulates Cytokine-induced Expression of Inducible Nitric-oxide Synthase through Methylation of Lysine 4 at Histone 3 in the Islet β Cell. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimaki K, Ogihara T, Morris DL, Oda H, Iida H, Fujitani Y, Mirmira RG, Evans-Molina C, Watada H
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 16607-16618.
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.661777.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Zinc transporter ZIP13 regulates adipocyte browning (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukunaka A
  • 学会等名: The 93rd annual meeting of the physiology society of Japan
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] エーラス・ダンロス症候群原因遺伝子Zip13による脂肪細胞褐色化制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 免疫病の発症機構研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター
  • 年月日: 2015-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Zip13による脂肪細胞褐色化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福中彩子
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Human IAPP impairs the success of islet transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara A
  • 学会等名: 51st EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Stockholm（Sweden）
  • 年月日: 2015-09-14 – 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] 2型糖尿病における新たな治療標的：IAPPと亜鉛シグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 福中彩子
  • 学会等名: 第15回islet biology研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛トランスポーターZIP13による脂肪細胞褐色化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福中彩子
  • 学会等名: 第10回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Beta-to-PP cell de-differentiation and deficiency in zinc/insulin co-secretion as novel mechanisms of beta-cell failure in diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y
  • 学会等名: 熊本大学発生医学研究所リエゾンラボ研究会HIGOプログラム最先端研究セミナー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] Fate conversion of beta cells induced by persistent hyperglycemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-24
  • 招待講演
• [図書] 亜鉛によるインスリン分解の制御 Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌 2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] IAPPによる膵β細胞障害. 糖尿病学2015. (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 亜鉛のながれによる糖代謝制御の研究
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/k4.html