研究課題
基盤研究(C)
肝臓は糖・脂質代謝において中心的な役割を果たしている臓器の１つであり、インスリンは肝臓において糖新生を抑制し、脂質合成を促進する。ところが、2型糖尿病の肝臓では糖新生抑制に対してはインスリン作用の低下が認められ、脂肪合成に対してはむしろインスリン作用が亢進している病態が認められるが、そのメカニズムは十分に解明されていない。そこで肝臓において主要なインスリン受容体基質(IRS)であるIRS-1・IRS-2に着目し、肝臓特異的IRS-1欠損(LIRS1KO)マウスと肝臓特異的IRS-2欠損(LIRS2KO)マウスに高脂肪食を負荷し検討をおこなった。IRS-1の遺伝子発現はコントロールマウス、LIRS2KOマウスいずれにおいても高脂肪食で変化を認めなかったが、IRS-2の遺伝子発現は、コントロールマウス、LIRS1KOマウスいずれにおいても高脂肪食群において約1/3に低下していた。次に糖負荷試験を行ったところ、LIRS1KOマウスでは、コントロールマウスに比し顕著な耐糖能障害が認められたが、LIRS2KOマウスの耐糖能異常はコントロールマウスに比べて軽度であった。さらに脂肪肝について検討したところ、LIRS1KOマウスでは脂肪肝が顕著に抑制されていたが、LIRS2KOマウスではコントロールマウスと同様に脂肪肝が認められた。また肝臓のインスリンシグナルの全貌を明らかにするために、肝臓特異的IRS1/IRS2ダブル欠損マウスを作製し、高脂肪食を負荷して検討した。その結果、著明な耐糖能異常を認めたが、脂肪肝は抑制されていた。今後どのようなメカニズムでIRS1とIRS2が役割分担をしているのかについて検討していく。
2: おおむね順調に進展している
本年度は肝臓のインスリン抵抗性におけるインスリンシグナルの役割を明らかにするために、肝臓特異的IRS1/IRS2ダブル欠損マウスを作製し、高脂肪食を負荷し解析することができた。このことにより、肝臓のインスリンシグナルはほぼIRS1とIRS2を介して伝達していること、またインスリンシグナルが完全に障害されると耐糖能異常を認めるものの、脂肪肝は認めず、ヒトの病態をインスリンシグナル障害だけでは説明できないことを明らかにすることができた。
肝臓において同じように発現しているIRS-1とIRS-2が、なぜ一方は主に糖新生抑制を、なぜ一方は主に脂肪合成を担うのか、そのメカニズムを解明するために、IRS-1やIRS-2の組織内局在を明らかにするために、ジギトニンを用いた方法を確立しつつある。この方法を用いて、IRS-1やIRS-2の局在が門脈側と中心静脈側で異なるかどうか、また異なった場合その役割の違いを説明できるのかどうかについて検討する。
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