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肝臓は糖・脂質代謝において中心的な役割を果たしている臓器の１つであり、インスリンは肝臓において糖新生を抑制し、脂質合成を促進する。ところが、2型糖尿病の肝臓では糖新生抑制に対してはインスリン作用の低下が認められ、脂肪合成に対してはむしろインスリン作用が亢進している病態が認められるが、そのメカニズムは十分に解明されていない。そこで肝臓において主要なインスリン受容体基質(IRS)であるIRS-1・IRS-2に着目し、肝臓特異的IRS-1欠損(LIRS1KO)マウスと肝臓特異的IRS-2欠損(LIRS2KO)マウスに高脂肪食を負荷し検討をおこなった結果、高脂肪食に伴う高インスリン血症がIRS-2をdownregulationし、そのことにより糖新生が抑制されること、一方IRS-1の発現は変化しないことからIRS-1を介して脂肪肝が亢進する。このことが、2型糖尿病で認められる病態の一部を説明できるのではないかと考えられた。
こうした発現調節に加えて肝臓組織内でのIRS-1とIRS-2の組織内の分布に差があることを見出した。以前より、肝臓組織内には解糖系など酸素を多く使用する代謝は主に門脈系で行われ、一方脂質合成など酸素をあまり必要としない代謝は主に中心静脈系で行われるといったmetabolic zonationが存在することが指摘されている。そこでIRS-1の発現を確認したところ中心静脈に多く発現していたが、IRS-2には組織内分布に差がなかった。これまではIRSの発現調節について主眼をおいた解析を行ってきたが、発現調節のみならず全く新しいmetabolic zonationという概念のもとIRSの解析をする必要があることから、研究をより発展させるために、当研究課題の研究目的を変更せざるを得なったため本研究は中止とした。
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