食事に起因する酸化ストレスによる生活習慣病発症の機序の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461372
• 研究機関: 公益財団法人朝日生命成人病研究所
• 研究代表者: 櫛山 曉史 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授 (30435820)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 生活習慣病 / 尿酸 / キサンチンオキシダーゼ

研究実績の概要

食事の成分、特に砂糖・脂質は生活習慣病の発症に極めて関連が強いが、これらは尿酸代謝の律速酵素であるキサンチンオキシダーゼ（XOR）の活性に深く関連し、XOR活性により尿酸が産生される際に活性酸素種（ROS）を生じる。これまで我々は、動脈硬化巣マクロファージにXORが存在することと、XORの活性が動脈硬化の進展に関与することを突き止めた。
本研究は、組織特異的XOR過剰発現/抑制マウスを作出し、様々な生活習慣病誘発のための負荷食やモデルマウスとのかけあわせを行うことで、食事の内容によってXORがどのように活性化されるか、また、その際にどの組織・細胞のXOR活性由来のROSが、生活習慣病発症の原因や進展の原因となるかを解明することを目指すものである。
本年度はマクロファージ、血管の組織特異的XOR欠損マウスに対して、生活習慣病誘発食負荷を行い、XORに産生されるROSによる組織障害の観察を行った。さらには脂肪蓄積、炎症、酸化ストレスを検討した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

脂肪細胞特異的KOマウスが作出できていない。当初予定よりマクロファージ特異的KOマウスの解析を充実させており、飼育スペースの制約によるもの。

今後の研究の推進方策

マクロファージ特異的XORKOマウスではインスリン感受性に変化が見られ、その機序を追及する。血管内皮特異的KOマウスでは血管新生への影響を十分に解析する。作出済みの肝特異的KOマウスでは脂肪肝への抵抗性を検討する。脂肪細胞特異的KOマウスに加え、褐色脂肪特異的KOマウスを作出していく。

次年度使用額が生じた理由

組織特異的XORTgマウスの作出

次年度使用額の使用計画

組織特異的に過剰発現させる方法の検討

研究成果

• [雑誌論文] Mosapride citrate improves nonalcoholic steatohepatitis with increased fecal lactic acid bacteria and plasma glucagon-like peptide-1 level in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Matsunaga Y, Ohno H, Yoneda M, Kamata H, Shinjo T, Iwashita M, Nishimura F, Asano T
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 308 ページ: G151-158
  • DOI: doi: 10.1152/ajpgi.00198.2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of elevated serum uric acid levels at the onset of overt nephropathy in the risk for renal function decline in patients with type 2 diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Hara S, Hattori M, Sakai K, Onishi Y, Yoshida Y, Kawazu S,Kushiyama A
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 ページ: 98-104
  • DOI: doi: 10.1111/jdi.12243.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linking uric acid metabolism to diabetic complications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Tanaka K, Hara S, Kawazu S.
  • 雑誌名: World J Diabetes 巻: 15 ページ: 787-795
  • DOI: doi: 10.4239/wjd.v5.i6.787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The inflammation-lipocalin 2 axis may contribute to the development of chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashikata A, Yamashita A, Suzuki S, Nagayasu S, Shinjo T, Taniguchi A, Fukushima M, Nakai Y, Nin K, Watanabe N, Asano T, Abiko Y Kushiyama A, Nagasaka S, Nishimura F
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 29 ページ: 611-618
  • DOI: doi: 10.1093/ndt/gft449.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 尿酸代謝と生活習慣病の新知見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 65 ページ: 11-11
• [学会発表] 糖代謝に伴う核酸代謝由来酸化ストレスと臓器障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史、櫛山 櫻、菊池 貴子、栗原 裕基、浅野 知一郎、河津 捷二
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] resistin like moleculeβを介した マクロファージ分化と炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史 菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、浅野知一郎
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 食事成分に起因する組織特異的キサンチン酸化還元酵素を介した核酸代謝と酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、藤田政子、櫛山櫻、浅野知一郎、西山功一、栗原裕基
  • 学会等名: 第5回MCC（Molecular Cardiovascular Conference） II
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [学会発表] Involvement of Resistin-like molecule β in the development of non-alcoholic steatohepatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Kushiyama, Hirofumi Okubo, Yusuke Nakatsu, Hideyuki Sakoda, Midori Fujishiro, Toshiaki Fukushima, Shin-ichiro Takahashi, Tomoichiro Asano
  • 学会等名: 第74回米国糖尿病学会議
  • 発表場所: 米国サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] マクロファージresistin like moleculeβによるインスリン抵抗性・動脈硬化発症の機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史 菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、浅野知一郎
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、中津祐介、福嶋俊明、松永泰花、迫田秀之、櫛山暁史、山本屋武、西村英紀、浅野知一郎
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Macrophage resistin-like molecule β is involved in atherosclerosis development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Kushiyama, Takako Kikuchi, Hideyuki Sakoda, Koichi Nishiyama, Hiroki Kurihara, Tomoichiro Asano, Shoji Kawazu
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [備考] 研究部 糖尿病代謝科 糖代謝生理学研究班
  • URL: http://www.asahi-life.or.jp/laboratory/biomolecular.html