食事に起因する酸化ストレスによる生活習慣病発症の機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461372
• 研究機関: 公益財団法人朝日生命成人病研究所
• 研究代表者: 櫛山 曉史 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授 (30435820)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 生活習慣病 / 尿酸 / キサンチンオキシダーゼ

研究実績の概要

食事の成分、特に砂糖・脂質は生活習慣病の発症に極めて関連が強いが、これらは尿酸代謝の律速酵素であるキサンチンオキシダーゼ（XOR）の活性に深く関連し、XOR活性により尿酸が産生される際に活性酸素種（ROS）を生じる。これまで我々は、動脈硬化巣マクロファージにXORが存在することと、XORの活性が動脈硬化の進展に関与することを突き止めた。
本研究は、組織特異的XOR過剰発現/抑制マウスを作出し、様々な生活習慣病誘発のための負荷食やモデルマウスとのかけあわせを行うことで、食事の内容によってXORがどのように活性化されるか、また、その際にどの組織・細胞のXOR活性由来のROSが、生活習慣病発症の原因や進展の原因となるかを解明することを目指すものである。
前年度より継続して肝・マクロファージおよび血管内皮特異的XORKOマウスに高フルクトース・高脂肪食負荷を行い、食事によって誘導されるROS、特にXORに産生されるROSによる組織障害の観察を行った。
さらに上記の系統の中からマクロファージ特異的XORKOマウスのマクロファージにおける炎症、酸化ストレスに関する生理学的解析を行った。さらにフルクトース負荷によってマクロファージにおける炎症反応の進行性を観察した。

研究成果

• [雑誌論文] C-Peptide Level in Fasting Plasma and Pooled Urine Predicts HbA1c after Hospitalization in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sonoda R, Tanaka K, Kikuchi T, Onishi Y, Takao T, Tahara T, Yoshida Y, Suzawa N, Kawazu S, Iwamoto Y, Kushiyama A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0147303.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0147303.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
  • 雑誌名: Science Report 巻: 6 ページ: 20157.
  • DOI: doi: 10.1038/srep20157.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with the SGLT2 inhibitor luseogliflozin improves nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model with diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Qiang S, Nakatsu Y, Seno Y, Fujishiro M, Sakoda H, Kushiyama A, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Kamata H, Asano T.
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr. 巻: 7 ページ: 104
  • DOI: doi: 10.1186/s13098-015-0102-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 negatively regulates AMP-activated protein kinase (AMPK) by associating with the CBS domain in the γ subunit. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Iwashita M, Sakoda H, Ono H, Nagata K, Matsunaga Y, Fukushima T, Fujishiro M,Kushiyama A, Kamata H, Takahashi S, Katagiri H, Honda H, Kiyonari H, Uchida T, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 24255-24266
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M115.658559.
  • 査読あり
• [雑誌論文] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2015 ページ: 125380
  • DOI: doi: 10.1155/2015/125380.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-fat diet feeding significantly attenuates anagliptin-induced regeneration of islets of Langerhans in streptozotocin-induced diabetic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo T, Nakatsu Y, Iwashita M, Sano T, Sakoda H, Ishihara H, Kushiyama A, Fujishiro M, Nishimura F, Asano T.
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr. 巻: 7 ページ: 50
  • DOI: doi: 10.1186/s13098-015-0047-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protection from diet-induced obesity and insulin resistance in mice lacking CCL19-CCR7 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Iwashita M, Nagayasu S, Yamashita A, Shinjo T, Hashikata A, Asano T, Kushiyama A, Ishimaru N, Takahama Y, Nishimura F.
  • 雑誌名: Obesity(Silver Spring). 巻: 23 ページ: 1460-1471
  • DOI: doi: 10.1002/oby.21127.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 Inhibitor Juglone Exerts Anti-Oncogenic Effects on LNCaP and DU145 Cells despite the Patterns of Gene Regulation by Pin1 Differing between These Cell Lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka R, Kushiyama A, Seno Y, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Tsuchiya Y, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kamata H, Matsubara A, Asano T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0127467
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0127467
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] DPP-IV inhibitor anagliptin exerts anti-inflammatory effects on macrophages, adipocytes, and mouse livers by suppressing NF-κB activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo T, Nakatsu Y, Iwashita M, Sano T, Sakoda H, Ishihara H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 309 ページ: E214-223
  • DOI: doi: 10.1152/ajpendo.00553.2014.
• [雑誌論文] The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Seno Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Katasako A, Mori K, Matsunaga Y, Fukushima T, Kanaoka R, Yamamotoya T, Kamata H, Asano T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 309 ページ: G42-51
  • DOI: doi: 10.1152/ajpgi.00443.2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of elevated serum uric acid levels at the onset of overt nephropathy in the risk for renal function decline in patients with type 2 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Hara S, Hattori M, Sakai K, Onishi Y, Yoshida Y, Kawazu S, Kushiyama A.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 ページ: 98-104
  • DOI: doi: 10.1111/jdi.12243.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel insights into anti-diabetic effects of sex hormone binding globulin (SHBG): anti-inflammatory actions on both adipocytes and macrophages (2015)
  • 著者名/発表者名: H Yamazaki, A Kushiyama, H Sakoda, M Fujishiro, T Asano
  • 学会等名: Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: 京都府
  • 年月日: 2015-10-25 – 2015-10-29
• [学会発表] Extrahepatic xanthine oxidoreductase as a therapeutic target for diabetes mellitus and its complications (2015)
  • 著者名/発表者名: A Kushiyama, T Kikuchi, H Yamazaki, H Sakoda, Y Iwamoto, T Asano
  • 学会等名: Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: 京都府
  • 年月日: 2015-10-25 – 2015-10-29
• [学会発表] フルクトースの誘導する炎症におけるマクロファージ由来キサンチン酸化還元酵素の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史
  • 学会等名: 第6回Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: 兵庫県
  • 年月日: 2015-09-04 – 2015-09-05
• [学会発表] 尿酸代謝と粥状動脈硬化 ・高すぎる尿酸値と低すぎる尿酸値の動脈硬化リスク (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史
  • 学会等名: 第47回 動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-09
• [学会発表] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、岩本安彦、浅野知一郎
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 山口県
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [図書] 『ここまで明らかになった！尿酸代謝ワールドと高尿酸血症の病態解明～診療と医学の最前線～』(動脈硬化（尿酸と血管リモデリング）の形成と進展 アテローム性動脈硬化) (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史
  • 総ページ数: 全体の内の8ページ（80-87）
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 朝日生命成人病研究所 研究所部門
  • URL: http://www.asahi-life.or.jp/laboratory/index.html
• [備考] Facebook 朝日生命成人病研究所
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