脂質代謝異常症としてのアルツハイマー病：ＡＢＣＡ１とＡＢＣＡ７はどうなっている？

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461375
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 堂前 純子 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70227700)
• 研究分担者: 道川 誠 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40270912)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ABCA7 / ABCA1 / コレステロール / 動脈硬化 / アルツハイマー病 / HDL / ファゴサイトーシス

研究実績の概要

アルツハイマー病への対応は、少子高齢化が急速に進む日本では特に大きな課題である。高脂血症や高インスリン血症等、動脈硬化症とアルツハイマー病には共通した危険因子の存在が示されており、アルツハイマー病の発症/進展へのコレステロールホメオスタシスの関与が推測されてきた。また、2011年の大規模な全ゲノム相関解析により、ABCA7遺伝子の一塩基多型と遅発性アルツハイマー病の連関が示されて以来、アルツハイマー病とABCトランスポーター、特にABCA7との関係が一気に注目されることとなった。本研究計画ではアルツハイマー病の“脂質代謝異常症”としての側面に着目し、動脈硬化研究で得たABCタンパク質の機能「HDL新生反応」ならびに「食作用」に関する知見と実験技術を利用して以下の成果を得た。
初代培養ミクログリアの系を用い、アミロイドβ(Aβ)産生に直結する細胞膜表面のアミロイド前駆体タンパク質(APP)のエンドサイトーシスが、ABCA7欠損で亢進することを発見した。また、ABCA7 KOマウスとAβ産生亢進モデル（APPトランスジェニックマウス）の交配実験から、ABCA7欠損に伴ってアミロイド沈着が増加することも確認した。
一方ABCA1ノックアウトマウス由来線維芽細胞を用いた実験から、ABCA1欠損ではコレステロールならびにその前駆体ラノステロールの細胞膜から小胞体への輸送低下が生じていることを見出し、ABCA1はHDL新生を介した細胞コレステロールの搬出のみならず、細胞膜から小胞体に向かうエンドサイトーシスも制御していることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

各種マウス、特にABCA1 KO, apoE KOマウスの繁殖と維持に問題が多く、常に予定通りの実験を実施できる体制はできていない。マウスの供給状況に対応した動物実験を優先しつつ、培養細胞実験と動物実験を平行して行っている。また分野の異なる共同研究者と、同一マウスから各々が必要な臓器を採取する等して効率を上げている。
ABCA7 KOマウスとapoE KOマウスの交配によるdouble KOマウス作出に成功し、各種特性の解析を開始できた。

今後の研究の推進方策

遺伝子改変マウス各種の繁殖と維持に困難が多いが、得られたマウスが有効に利用できるよう、供給状況を勘案して進める。初代培養細胞の凍結保存や株細胞の樹立等、使用個体数を減らすための操作も進めている。

次年度使用額が生じた理由

遺伝子改変マウスの繁殖不良、他

次年度使用額の使用計画

交配条件変更等により系統断絶は免れたので、以降の個体数増加を確認して実験に供する。

研究成果

• [国際共同研究] Geisel School of Medicine at Dartmouth(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Geisel School of Medicine at Dartmouth
• [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Toronto
• [国際共同研究] Chung-Ang University/Hallym University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Chung-Ang University/Hallym University
• [雑誌論文] Deficiency in the Lipid Exporter ABCA1 Impairs Retrograde Sterol Movement and Disrupts Sterol Sensing at the Endoplasmic Reticulum (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, Y. Iwamoto, N. Rogers, M. A. Abe-Dohmae, S. Fujimoto, T. Chang, C. C. Ishigami, M. Kishimoto, T. Kobayashi, T. Ueda, K. Furukawa, K. Chang, T. Y. Yokoyama, S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 23464-77
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.662668
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ATP-binding Cassette Transporter A7 (ABCA7) Loss of Function Alters Alzheimer Amyloid Processing (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh, K. Abe-Dohmae, S. Yokoyama, S. St George-Hyslop, P. Fraser, P. E.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 24152-65
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.655076
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biochemical properties in membrane of rat astrocytes under oxidative stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Nagayasu Y, Ogawa T, Okihara H, Michikawa M.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1615 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arachidonic acid diet attenuates brain Aβ deposition in Tg2576 mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosono T, Nishitsuji K, Nakamura T, Jung CG, Kontani M, Tokuda H, Kawashima H, Kiso Y, Suzuki T, Michikawa M.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1613 ページ: 92-9
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin type 1a receptor deficiency decreases amyloid β-protein generation and ameliorates brain amyloid pathology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Liu S, Matsumoto Y, Murakami S, Sugakawa Y, Kami A, Tanabe C, Maeda T, Michikawa M, Komano H, Zou K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 12059
  • DOI: 10.1038/srep12059.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine increases the neurotoxicity of Alzheimer's amyloid β1-42 peptide: role of oligomer formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sheikh AM, Michikawa M, Kim SU, Nagai A.
  • 雑誌名: Neuroscience. 巻: 292 ページ: 159-69
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.02.034.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Arachidonic or Docosahexaenoic Acid Diet Prevents Memory Impairment in Tg2576 Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosono T, Mouri A, Nishitsuji K, Jung CG, Kontani M, Tokuda H, Kawashima H, Shibata H, Suzuki T, Nabehsima T, Michikawa M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 48 ページ: 149-62
  • DOI: 10.3233/JAD-150341.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Auraptene increases the production of amyloid-β via c-Jun N-terminal kinase-dependent activation of γ-secretase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jung CG, Uhm KO, Horike H, Kim MJ, Misumi S, Ishida A, Ueda Y, Choi EK, Kim YS, Michikawa M, Hida H.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 43 ページ: 1215-28
  • DOI: 10.3233/JAD-141692.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ATBF1 is a novel amyloid-β protein precursor (AβPP) binding protein that affects AβPP expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uhm KO, Kim MJ, Kawaguchi M, Akatsu H, Miura Y, Misumi S, Hida H, Choi EK, Kim YS, Michikawa M, Jung CG.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 43 ページ: 243-57
  • DOI: 10.3233/JAD-140612.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] グリア細胞における ABCA7 発現制御機構の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 市野晨人, 奥平桂一郎, 川原遥華, 木村仁, 辻大輔, 西辻和親, 堂 純子, 道川誠, 坂下直実, 伊藤孝司, 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-29 – 2016-03-29