アンドロゲン受容体を介した性差依存および非依存性心血管リモデリング制御機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461389
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 粟飯原 賢一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 特任教授 (70372711)
• 研究分担者: 八木 秀介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (00507650) ; 池田 康将 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 准教授 (60432754)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アンドロゲン受容体 / マクロファージ / ノックアウトマウス / 動脈硬化

研究実績の概要

我々はこれまでに、雄性アンドロゲン受容体(AR)欠損マウス(ARKOマウス)を用いて、心血管ストレスモデルを作成し、ARが多様な心血管臓器保護効果を発揮することを明らかにしてきた。とくに雌雄のARKOマウスを用いた後肢虚血モデルを用いた解析では、ARが虚血耐性や、虚血後の血管新生作用において、性別に関わらず、重要な役割を果たすことを報告してきた。しかしながら、これらのモデルでは、全身の組織のARを欠損したモデルであったため、ARの組織特異的な心血管組織での臓器保護効果の詳細なメカニズムは不明なままであった。そこで、我々はマクロファージ特異的なAR欠損マウスを、粥状動脈硬化モデルマウスであるApoE欠損マウスをバックグラウンドとして作成し(ApoE-/- LysM AR-/Y)、 コントロールであるApoE-/-AR+/Yマウスと比較することによって、マクロファージ特異的なARの粥状動脈硬化形成過程における役割について検証することとした。
その結果、大動脈弁直上部のplaque面積は、ApoE-/- LysM AR-/Yマウスにおいて、ApoE-/- AR+/Yマウスより軽度の増大傾向を示したが、有意な差を生じるほどでは無かった。大動脈サンプルを用いたWestern blot解析では、ApoE-/- LysM AR-/Yマウスにおいて、p38のリン酸化亢進や、ERK5リン酸化低下の傾向が見られたが、PCR array解析でも、むしろ炎症系のサイトカインやケモカインの発現は、ApoE-/- LysM AR-/Yマウスにおいて低下しており、マクロファージにおけるARの粥状動脈硬化抑制硬化は、決定的でなく、限定的なものであることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of the Androgen - Androgen Receptor System in Vascular Angiogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ikeda Y, Aihara K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 23 ページ: 257-265
  • DOI: 10.5551/jat.31047.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum carboxy-terminal telopeptide of type I collagen levels are associated with carotid atherosclerosis in patients with cardiovascular risk factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Endo I, Aihara K, Onishi Y, Dong B, Ohguro Y, Kurahashi K, Yoshida S, Fujinaka Y, Kuroda A, Matsuhisa M, Fukumoto S, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 63 ページ: 397-404
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0589.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilirubin exerts pro-angiogenic property through Akt-eNOS-dependent pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Hamano H, Satoh A, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Ishizawa K, Aihara K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 38 ページ: 733-740
  • DOI: 10.1038/hr.2015.74.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive Factors for Efficacy of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi S, Aihara K, Akaike M, Fukuda D, Salim HM, Ishida M, Matsuura T, Ise T, Yamaguchi K, Iwase T, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Matsumoto T, Sata M.
  • 雑誌名: Diabetes Metab J. 巻: 39 ページ: 342-347
  • DOI: 10.4093/dmj.2015.39.4.342.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-invasive Measurement of Skin Autofluorescence as a Beneficial Surrogate Marker for Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Temma J, Matsuhisa M, Horie T, Kuroda A, Mori H, Tamaki M, Endo I, Aihara K, Abe M, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Med Invest. 巻: 62 ページ: 126-129
  • DOI: 10.2152/jmi.62.126.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced ratio of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid to arachidonic acid is associated with early onset of acute coronary syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi S, Aihara K, Fukuda D, Takashima A, Bando M, Hara T, Nishimoto S, Ise T, Kusunose K, Yamaguchi K, Tobiume T, Iwase T, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Akaike M, Sata M.
  • 雑誌名: Nutr J. 巻: 14 ページ: 111
  • DOI: 10.1186/s12937-015-0102-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factor VII Tokushima: the first case of factor VII Cys22Gly with the development of myocardial infarction in the proband receiving recombinant factor VIIa replacement therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigekiyo T, Sekimoto E, Shibata H, Ozaki S, Okumura T, Fujinaga H, Shibata H, Aihara K, Akaike M.
  • 雑誌名: Blood Coagul Fibrinolysis. 巻: 26 ページ: 956-958
  • DOI: 0.1097/MBC.0000000000000346.
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病患者の左室形態および機能における強化インスリン療法の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原賢一、 吉田守美子、 森本佳奈、 倉橋清衛、 近藤剛史、田蒔基行、 黒田暁生、 明比祐子、 遠藤逸朗、 船木真理、福本誠二、 松久宗英、 安倍正博
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第53回中国四国地方会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [学会発表] 長期のアンジオテンシンII受容体拮抗薬基盤高血圧治療による心筋リモデリングおよび頸動脈硬化症への効果検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原賢一、吉田守美子、森本佳奈、倉橋清衛、田蒔基行、近藤剛史、黒田暁生、遠藤逸朗、松久宗英、安倍正博
  • 学会等名: 第38日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [学会発表] 2型糖尿病患者の減塩療法による血圧低下に関連する因子の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤正樹、森本佳奈、粟飯原賢一、吉田守美子、倉橋清衛、田蒔基行、近藤剛史、黒田暁生、遠藤逸朗、松久宗英、福本誠二、安倍正博
  • 学会等名: 第15回日本内分泌学会四国支部学術集会
  • 発表場所: 高知大学医学部キャンパス（高知県南国市）
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-05
• [学会発表] 内因性血清尿酸値およびフェブキソスタットによる頸動脈硬化への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原賢一、吉田守美子、上元良子、石川カズ江、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター・新展示施設（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-07-10 – 2015-07-10
• [学会発表] ARB基盤高血圧治療の長期心腎保護効果における糖尿病の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原賢一、吉田守美子、大黒由加里、田蒔 基行、近藤剛史、倉橋清衛、黒田暁生、遠藤逸朗、松久宗英、松本俊夫
  • 学会等名: 第58回総会日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県下関市)
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
• [学会発表] 本態性高血圧患者におけるアンジオテンシンII 受容体拮抗薬単独およびカルシウム拮抗薬併用 による長期心筋保護効果の検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原賢一、吉田守美子、大黒由加里、倉橋清衛、近藤剛史、田蒔基行、黒田暁生、遠藤逸朗、松久宗英、松本俊夫
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25