研究課題
我々は未知の消化管ホルモンを探索し候補となる新規消化管特異的分泌タンパク遺伝子Betagenin = IBCAP (Intestinal derived Beta-cell Augmenting Promoter) の同定に成功し、その解析を進めてきた。これまでに、Betagenin遺伝子産物が膵β細胞の増加促進作用を持つ新規の消化管ホルモンと考えられることが強く示唆されている。Betagenin遺伝子産物は切断されて分泌および活性化される可能性を示唆するデータを得たため、その活性体を精製し1次構造の決定を目指した。まず、Betagenin強制発現細胞の培養上清よりHPLCにて精製し、LC-MS/MSで培養上清中に存在するBetagenin由来ペプチド断片を解析した。その結果、活性体ペプチド断片を決定した。Betageninはこれまでにin vivoおよびin vitroの両面で、膵β細胞増殖促進作用を持つことが示唆されている。そのため、今回、活性体ペプチドを合成し、膵β細胞機能に対する影響を検討した。その結果、in vitroにおいてこの合成ペプチドにおいても膵β細胞増殖刺激作用を持つ事を強く示唆する結果を得た。また、糖尿病に対する作用をSTZ投与糖尿病マウスにこの合成ペプチドを投与することで検討したところ、糖尿病改善効果を持つ結果を得つつあり、この合成ペプチドは糖尿病治療標的になり得る可能性が考えられ、現在、継続して検討中である。
2: おおむね順調に進展している
Betagenin合成ペプチドが期待されている効果を発揮し、マウスモデルにおいても成果を得つつあるため、計画はおおむね順調に進展していると考える。また、現在成果をまとめ論文投稿中である。
今年度はまず、Betagenin-TgマウスおよびKOマウスについて表現型解析を進めBetageninの機能、生理的意義を解析する。また、Betageninの受容体の同定を目指して発現クローニングにより候補遺伝子を探索する。得られた受容体遺伝子については、細胞やマウスを用いて強制発現およびノックダウンを行い表現型の解析を行う。
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