エピゲノム異常を発端とする濾胞性ヘルパーT細胞の腫瘍化機序の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461407
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坂田 麻実子(柳元麻実子) 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80451805)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: T細胞リンパ腫 / メチル化 / TET2

研究実績の概要

[背景] 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)は濾胞性ヘルパーT細胞を起源とする造血器腫瘍である。近年、AITLにおいては、エピゲノム調節因子であるTET2遺伝子に機能欠損型変異が高頻度に認められることが報告された。これまでの我々の検討において、TET2遺伝子欠損マウスではヒトに類似したリンパ腫を発症することを見いだした。さらには、TET2遺伝子欠損マウスのリンパ腫では「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」のメチル化を認めた。
[目的] TET2遺伝子変異によるエピゲノム異常に集積することによる濾胞性ヘルパーT細胞の腫瘍化メカニズムを明らかにするために研究を行った。
[方法] ヒトAITLおよびAITL関連リンパ腫におけるゲノムについて、「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」のメチル化の有無を調べた。これとTET2遺伝子変異の有無について調べた。
[結果] ヒトAITLにおいても「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」の高メチル化を認めた。またTET2変異がある症例のほうが、TET2変異がない症例よりも高メチル化を認める症例が多かった。
[考察]　TET2変異によるエピゲノム異常は濾胞性ヘルパーT細胞を起源とする造血器腫瘍の発症要因と考えられる。マウスおよびヒトリンパ腫の双方において、「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」におけるメチル化の亢進が腫瘍の発症に関与すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

申請者は、ヒトおよびマウスモデルのT細胞ンパ腫モデルを対比させることにより、本疾患の病態を明らかにしたいと考え、研究を行ってきた。
１ヒトのT細胞リンパ腫においてTET2遺伝子に高頻度変異をみいだした。
２ヒトでの知見に基づきTET2遺伝子欠損マウスの解析を行い、ヒトに類似したリンパ腫モデルを作製した。マウスモデルで、リンパ腫発症の候補となる高メチル化領域を同定した。
３本研究では、マウスモデルでの知見に基づき、ヒトのリンパ腫発症を説明しうる高メチル化領域を見いだした。
すなはち、ヒトのAITLを直接対象とした研究、マウスリンパ腫モデルを対象とした研究の成果が互いに関連しあって成果をあげており、当初の計画以上に順調に進行していると考えられる。

今後の研究の推進方策

これまでの解析において、ヒトAITLおよびAITL関連リンパ腫のTET2遺伝子変異に加えて、60-70%の症例でRHOA遺伝子変異を認めた。またRHOA遺伝子変異を認める症例ではTET2変異が共在していた。そこで、RHOA遺伝子変異とTET2遺伝子変異の共在はヒトAITLの発症にとって極めて重要なメカニズムであると考えられる。
マウスモデルによりこれを明らかにするために、RHOA変異体を発現するマウスを作製した。現在、TET2の機能欠損マウスとRHOA変異体発現マウスを組み合わせたマウスを作製している。現段階でほぼ準備が整っており、次年度に結果を解析する。これにより、ヒトにおいて、段階的に遺伝子変異が積み重なることにより腫瘍を発症する仕組みが明らかになると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular mechanisms of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki. 巻: 56(3) ページ: 246-252
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.246.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute painful crisis in a female Nigerian patient with sickle cell disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nin S, Seki M, Maie K, Kuroda A, Miyamoto K, Ogawa S, Ito Y, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Ogino Y, Ito T, Chiba S.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki. 巻: 56(1) ページ: 30-34
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.30.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double somatic mosaic mutations in TET2 and DNMT3A-origin of peripheral T cell lymphoma in a case. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Nakamoto-Matsubara R, Enami T, Ito Y, Kobayashi T, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: inpress ページ: inpress
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multistep tumorigenesis in peripheral T cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: inpress ページ: inpress
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 signaling in mast cell development and distribution in the intestine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Chiba S.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1220 ページ: 79-89
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-1568-2_6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced TET2 function leads to T-cell lymphoma with follicular helper T-cell-like features in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto H, Sakata-Yanagimoto M, Nagae G, Shiozawa Y, Miyake Y, Yoshida K, Enami T, Kamada Y, Kato T, Uchida K, Nanmoku T, Obara N, Suzukawa K, Sanada M, Nakamura N, Aburatani H, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 4 ページ: e264
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.83.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection of the G17V RHOA mutation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and related lymphomas using quantitative allele-specific PCR. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto-Matsubara R, Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Yanagimoto S, Shiozawa Y, Nanmoku T, Satomi K, Muto H, Obara N, Kato T, Kurita N, Yokoyama Y, Izutsu K, Ota Y, Sanada M, Shimizu S, Komeno T, Sato Y, Ito T, Kitabayashi I, Takeuchi K, Nakamura N, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(10) ページ: e109714
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109714.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] T細胞リンパ腫におけるRHOA変異. (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第5回 臨床血液病理研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-02-27 – 2015-02-27
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic RHOA Mutation in Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: The 30th Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-02-14 – 2015-02-15
  • 招待講演
• [学会発表] Discrimination of mutations arising in premalignant cells and those in lymphoma cells in AITL. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 7th Annual T-Cell Lymphoma Forum
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2015-01-29 – 2015-01-31
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演「造血器腫瘍におけるTET2異常」 (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Mutations in epigenetic and metabolic regulators in peripheral T-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Multistep tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Multistep tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 2014 Lymphoma Symposium ZENYAKU
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] Premalignant and disease-specific mutations in age-related hematologic malignancies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 第5回 つくばグローバルサイエンスウィーク 2014 (Tsukuba Global Science Week 2014)
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2014-09-28 – 2014-09-30
• [学会発表] Multistep tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of multistep genetic abnormalities in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] T 細胞リンパ腫におけるクローン進化のメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第2回 ブリストル血液学アカデミー
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] 末梢性T細胞リンパ腫における多段階発がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第32回 日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-08-31
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第10回 麒麟塾
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-12
• [学会発表] T細胞リンパ腫におけるエピゲノム経路異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第2回 がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Discrimination of Mutations Arising in Pre-malignant Cells and Those in Lymphoma Cells in Angioimmunoblasitc T-cell Lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: 第54回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-21
• [学会発表] Multi-step tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M.
  • 学会等名: Malignant Lymphoma Academy 2014
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired RHOA Function Leads to Development of Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Terukazu Enami
  • 学会等名: 19th Congress of the EHA 2014
  • 発表場所: ミラノ
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [学会発表] 末梢性T細胞リンパ腫における多段階発がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第12回先端血液学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-07 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] Discrimination of mutations arising in pre-malignant cells and those in lymphoma cells in angioimmunoblasitc t-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Chiba S.
  • 学会等名: 第12回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [産業財産権] Detection technology for T cell lymphoma (2014)
  • 発明者名: 千葉滋、柳元麻実子、小川誠司
  • 権利者名: 千葉滋、柳元麻実子、小川誠司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/62112
  • 出願年月日: 2014-05-01
  • 外国