造血不全におけるNestin陽性造血支持細胞の機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461408
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 小原 直 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70422178)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / 造血支持細胞 / Ｎｅｓｔｉｎ / Ｎｏｔｃｈシグナル / 血管内皮細胞 / 造血不全

研究実績の概要

(背景)近年、神経幹細胞マーカーの一つであるNestinを発現し，神経外胚葉関連と考えられる細胞が骨髄内に存在し、これが造血幹細胞にとって重要な微小環境細胞である可能性が示されている。しかし、Nestin発現細胞の造血支持にかかわる分子基盤については不明な点が多い。
Nestin発現細胞特異的にNotchシグナルを欠落するマウスを作製し、Notchシグナルを中心に骨髄中のNestin発現造血支持細胞における分子基盤を解析した。
(方法)タモキフェン投与下でNestin発現細胞特異的にGFPおよびCre遺伝子を発現するNestin-CreERT2/GFPマウスとRbpj f/f マウスを交配させ、Nestin発現細胞でGFPで発現をトレースできてかつRbpj遺伝子を欠損するマウスを作製した。このマウスに対し、生後4週から12週にかけてタモキシフェンを投与し、解析を行った。
(結果) Nestin-CreERT2-Rbpjf/f (CKO)マウスはタモキシフェン投与後に脾腫を呈していた。骨髄中のGFP陽性細胞は0.1-0.5％と少数であり、GFP陽性細胞の遺伝子発現を解析することによってGFPがNestinの発現を示していることを確認した。
フローサイトおよび免疫染色ではCKOマウスでは骨髄中のCD71+Ter119+を示す成熟赤芽球が減少し、逆にCD71+Ter119－の比較的未分化な赤芽球が増加していた。脾臓においては逆にCKOにおいて赤血球造血が亢進していた。造血幹細胞および他系統の血球についてはコントロールと差がなかった。
(考察)Nestin発現細胞でRBPｊ遺伝子を欠損させると骨髄において赤血球分化が阻害されていた。赤血球造血においてNestinストローマ細胞及びNotchシグナルが重要な役割を担っていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A nationwide survey of co-occurrence of malignant lymphomas and myelodysplastic syndromes/myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Yokoyama Y, Muto H, Obara N, Kurita N, Kato T, Hasegawa Y, Miyazaki Y, Kurokawa M, Chiba S
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 ページ: 829-830
  • DOI: 10.1007/s00277-016-2612-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Late occurrence of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder in a patient with follicular lymphoma treated with bendamustine and rituximab. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muroi K, Sakata-Yanagimoto M, Sato T, Yokoyama Y, Maie K, Kurita N, Obara N, Hasegawa Y, Noguchi M, Chiba S.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 94 ページ: 2061-2062
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2463-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improvement of Renal Function by Long-Term Sustained Eculizumab Treatment in a Patient with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya H, Obara N, Niiori-Onishi A, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Case Reports in Hematology 巻: 673195 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1155/2015/673195
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Complete Remission in Systemic Skin Interdigitating Dendritic Cell Sarcoma after ABVD Chemotherapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku C, Seki M, Ogawa S, Miyamoto K, Ito Y, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Fujishima F, Ichinohasama R, Nakamura S, Chiba S.
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: 55 ページ: 33-37
  • DOI: 10.3960/jslrt.55.33
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a fusion gene composed of a Hippo pathway gene MST2 and a common translocation partner ETV6 in a recurrent translocation t(8;12)(q22;p13) in acute myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, Yokoyama Y, Suzukawa K, Nanmoku T, Kurita N, Seki M, Maie K, Suyama T, Takaiwa N, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 94 ページ: 1431-1433
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2391-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Double somatic mosaic mutations in TET2 and DNMT3A--origin of peripheral T cell lymphoma in a case. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Nakamoto-Matsubara R, Enami T, Ito Y, Kobayashi T, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 94 ページ: 1221-1223
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2332-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acute painful crisis in a female Nigerian patient with sickle cell disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Nin S, Seki M, Maie K, Kuroda A, Miyamoto K, Ogawa S, Ito Y, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Ogino Y, Ito T, Chiba S
  • 雑誌名: Rinsyo Kestueki 巻: 56 ページ: 30-34
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.30
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple myeloma recurring as small intestinal polyposis after autologous hematopoietic stem cell transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Seki M, Ogawa S, Miyamoto K, Ito Y, Sakata A, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Rinsyo Kestueki 巻: 56 ページ: 400-405
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] NOTCH signaling pathway in bone marrow nestin-expressing cells controls balance of erythropoiesis between bone marrow and spleen (2016)
  • 著者名/発表者名: TATSUHIRO SAKAMOTO
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-21
• [学会発表] Abnormalities in nestin-expressing bone marrow stromal cells in myelodysplastic syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: NAOSHI OBARA
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 京都l国際会館
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Abnormalities in nestin-expressing bone marrow stromal cells in myelodysplastic syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: NAOSHI OBARA
  • 学会等名: The 6th JSH International Symposium 2015
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテル
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-23
  • 国際学会 / 招待講演