リンパ球造血異常の解析からの骨髄増殖性腫瘍の病態解明へのアプローチ

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461413
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 片山 直之 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20185812)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / リンパ球造血 / がん幹細胞

研究実績の概要

WHO分類2008年版における骨髄増殖性腫瘍の一つである「好酸球増加とPDGFRA、PDGFRBまたはFGFR1遺伝子の異常をともなう骨髄系とリンパ系腫瘍」ではPDGFRAと融合する遺伝子はこれまで6種類が報告されているが、我々が経験した症例の分子生物学的な検討により第7番目遺伝子FOXP1を同定した (論文投稿中)。FOXP1- PDGFRAの融合遺伝子のmRNAの塩基配列とゲノムDNAの塩基配列を解析したところ、FOXP1遺伝子のイントロン23aの部分が本来転写されるべきコドン鎖ではなく、アンチコドン鎖が逆方向に翻訳されていた。FOXP1遺伝子のイントロン23aの部分に3カ所の繰り返される相補的塩基配列の組み合わせがあり、そのことによりヘアピン構造を形成していた可能性があり、このようなことが遺伝子の不安定性を招き、融合遺伝子の形成すなわち疾患の発症の原因となったことが示唆される。以上の結果は好酸球増加をともなう骨髄増殖性腫瘍だけでなく、融合遺伝子が原因である疾患の発症メカニズムの解明に有用な情報を与えるものである。骨髄増殖性腫瘍の一つである本態性血小板血症におけるJAK2、CALR、MPL遺伝子の遺伝子変異を66例で検討し、JAK2の遺伝子変異を24例で、CALRの遺伝子変異を30例で、MPLの遺伝子変異を2例で検出し、それらの遺伝子変異は同一症例では観察されず、また、いずれの遺伝子の遺伝子変異も認めなかった症例が10例であった (第76回日本血液学会で発表)。造血幹細胞の研究を継続しておこなっているが、肝硬変患者の末梢血中の造血幹/前駆細胞のマーカーであるCD34を指標に、造血幹/前駆細胞を定量すると、脾摘は生体の造血幹/前駆細胞の分布を変化させ、末梢血中の造血幹/前駆細胞を増加させることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

骨髄増殖性腫瘍のリンパ球造血についての検討が十分には進行していない状況である。しかしながら、骨髄増殖性腫瘍の一つである「好酸球増加とPDGFRA、PDGFRBまたはFGFR1遺伝子の異常をともなう骨髄系とリンパ系腫瘍」においてPDGFRAと融合する第7番目遺伝子FOXP1を同定し、FOXP1- PDGFRAの融合遺伝子の遺伝子配列を解析し、融合遺伝子が形成されるメカニズムの手掛かりとなるデータを得ることができた。これらの成果は骨髄増殖性腫瘍の病態解明に有用な情報を与えるものである。骨髄増殖性腫瘍のリンパ球造血についての研究を遂行するための、臨床検体の保存は継続して行っている。また、リンパ球の分化を詳細に検討するための、多種類の分化マーカーを同時に解析できるシステムを構築中である。さらに、これまで以上に造血幹細胞分画、前駆細胞分画を効率的に分離するための技術面での改良にも取り組んでいる。単一細胞レベルでの遺伝子発現の解析を予定しているが、そのための機器が昨年度に学内に設置され、使用のための講習会を終えている。このような状況から、研究計画の遂行がやや遅れていると判断した。

今後の研究の推進方策

慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症だけでなく「好酸球増加とPDGFRA、PDGFRBまたはFGFR1遺伝子の異常をともなう骨髄系とリンパ系腫瘍」も含めて、広く骨髄増殖性腫瘍のリンパ球造血についての解析を推し進めていく。継続して行っているストローマ細胞を用いたヒト造血幹細胞からのT細胞とB細胞への分化の制御メカニズムの解明を引き続き遂行し、得られた知見を研究の推進に活用していく。本態性血小板血症を中心に骨髄増殖性腫瘍におけるJAK2遺伝子変異、CALR遺伝子変異、MPL遺伝子変異を含めた遺伝子変異の解析も継続して遂行し、得られた結果を本研究課題の研究成果の質の向上にも繋げていくように努める。

研究成果

• [雑誌論文] Adoptive transfer of MAGE-A4 T-cell receptor gene-transduced lymphocytes in patients with recurrent esophageal cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Ikeda H, Miyahara Y, Imai N, Ishihara M, Saito K, Sugino S, Ueda S, Ishikawa T, Kokura S, Naota H, Ohishi K, Shiraishi T, Inoue N, Tanabe M, Kidokoro T, Yoshioka H, Tomura D, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Katayama N, Shiku H
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 印刷中 ページ: OF1-OF10
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Second and third-look endoscopy for the prevention of post-ESD bleeding (2015)
  • 著者名/発表者名: Tano S, Horiki N, Omata F, Tanaka K, Hamada Y, Katsurahara M, Ninomiya K, Nishikawa K, Nojiri K, Yamada R, Inoue H, Gabazza EC, Katayama N, Takei Y
  • 雑誌名: Medicine 巻: 94 ページ: e491
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000000491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of genetic polymorphism of CYP3A5 and CYP2C19, and concomitant use of voriconazole on blood tacrolimus concentration in patients receiving hematopoietic stem cell transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto T, Monma F, Fujieda A, Nakatani K, Gayle AA, Nobori T, Katayama N, Okuda M
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of Bing-Neel syndrome using combination therapy with fludarabine and rituximab (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagaharu K, Miyazami K, Imai H, Tamura A, Umino A, Fujieda A, Sugimoto Y, Yamaguchi M, Masuya M, Katayama N
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 55 ページ: 2423-2428
  • DOI: 10.11406/rinketsu.55.2423
  • 査読あり
• [雑誌論文] nterleukin-17 induces an atypical M2-like macrophage subpopulation that regulates intestinal inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa K, Seo N, Torii M, Ma N, Muraoka D, Tawara I, Masuya M, Tanaka K, Takei Y, Shiku H, Katayama N, Kato T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e108494
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108494. eCollection 2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated soluble platelet glycoprotein VI is a useful marker for DVT in postoperative patients treated with edoxaban (2014)
  • 著者名/発表者名: Aota T, Naitoh K, Wada H, Yamashita Y, Miyamoto N, Hasegawa M, Wakabayashi H, Yoshida K, Asanuma K, Matsumoto T, Ohishi K, Shimokariya Y, Yamada N, Nishikawa M, Katayama N, Uchida A, Sudo A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 ページ: 450-456
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1676-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of patients with atypical hemolytic uremic syndrome treated at the Mie University Hospital: concentration of C3 p.I1157T mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Fan X, Ishikawa E, Ito M, Amano K, Toyoda H, Komada Y, Ohishi K, Katayama N, Yoshida Y, Matsumoto M, Fujimura Y, Ikejiri M, Wada H, Miyata T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 ページ: 437-442
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1655-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tacrolimus-induced left ventricular apical hypertrophy in a patient with post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Ino K, Dohi K, Monma F, Nakamori S, Fujieda A, Yamada N, Nakamura M, Masuya M, Katayama N, Ito M
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 177 ページ: e22-24
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.07.171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of non-invasive bladder tumour in a haemophilia A patient with high-responding inhibitors: a case report (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Matsumoto T, Wada H, Ohishi K, Kanda H, Yamada Y, Arima K, Katayama N, Sugimura Y
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: 20 ページ: e399-401
  • DOI: 10.1111/hae.12486
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splenectomy increases the number of circulating hematopoietic stem/progenitor cells in patients with hepatitis C virus-associated liver cirrhosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuya M, Shiraki K, Sugimoto K, Yamamoto N, Yoneda M, Kanayama K, Nishikawa K, Ino K, Tawara I, Ohishi K, Sakurai H, Usui M, Shiraishi T, Isaji S, Takei Y, Katayama N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: E376-E385
  • DOI: 10.1111/hepr.12319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Direct Contact with Stromal Cells in Association with SDF-1 Is Important for B-Lineage Differentiation Toward CD19+ ProB Cells from Human Hematopoietic Precursors, but Dispensable for Generation of CD7+CD45RA+ Multipotent Lymphoid Precursors (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirohito Minami, Kohshi Ohishi, Yoshiki Nakamori, Masahiro Masuya, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: 米国、サンフランシスコ、モスコーニセンター
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Tumor-Specific TCR-Engineered Donor Lymphocyte Infusion Therapy with Reduced GvHD Induction Utilizing Novel Retrovirus Vector Silencing Endogenous TCR Expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Hiroaki Ueno, Isao Tawara, Ayumi Kawamura, Naoko Imai, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: 米国、サンフランシスコ、モスコーニセンター
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Expression of LMO3 and SNAP25 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Cells and Its Relation to Clinical Features (2014)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Kobayashi, Motoko Yamaguchi, Kana Miyazaki, Hiroshi Imai, Kaori Yokoe, Ryoichi Ono, Tetsuya Nosaka, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: 米国、サンフランシスコ、モスコーニセンター
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Clinical characteristics of cases with essential thrombocythemia harboring CALR and JAK2 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuka Sugimoto, Makoto Ikejiri, Kohshi Ohishi, Kana Miyazaki, Fumihiko Monma, Satoshi Tamaru, Takeshi Matsumoto, Atsushi Fujieda, Isao Tawara, Motoko Yamaguchi, Masahiro Masuya, Hideo Wada, Masakatsu Nishikawa, Kaname Nakatani, Tsutomu Nobori, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] uccessful treatment of secondary thrombocytopenia following allo-HSCT (2014)
  • 著者名/発表者名: Haruna Sakaguchi, Fumihiko Monma, Yoshiki Nakamori, Kazuko Ino, Takeshi Matsumoto, Atsusi Fujieda, Masahiro Masuya, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] ritical role for LFA-1 in lymphoid differentiation from hematopoietic and CD7+ lymphoid precursors (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirohito Minami, Kohsi Ohishi, Yoshiki Nakamori, Masahiro Masuya, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Spur cell anemia with alcoholic cirrhosis resolved after orthotopic liver transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: kihiko Sawaki,Yuka Sugimoto, Kohshi Ohishi, Shugo Mizuno, Masanobu Usui, Masahiro Masuya, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Chronic immune thrombocytopenia patients with TPO receptor agonist performed invasive treatment (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Matsumoto, Hideo Wada, Keiki Nagaharu, Akihiko Sawaki, Fumihiko Monma, Atsushi Fujieda, Yuka Sugimoto, Kohshi Ohishi, Masahiro Masuya, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Early use of high-dose romiplostim for two ITP patients with severe hemorrhage (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiki Nagaharu,Takeshi Matsumoto, Atsushi Fujieda, Yuka Sugimoto, Kohshi Ohishi, Masahiro Masuya,Hideo Wada, Noyuki Katayama
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] nalysis of novel molecular mechanisms leading to an aberrant self-renewal by Plzf in leukemogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Ono, Masahiro Masuya, Naoyuki Katayama, Tetsuya Nosaka
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Elevated sGPVI is a useful marker for DVT in post-operative patients treated with an anticoagulant (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideo Wada, Takeshi Matsumoto, Kohshi Ohishi, Naoyuki Katayama, Katsuki Naitoh, Akihiro Sudo
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Effectiveness of prothrombin complex concentrates in our emergency department: A review of 12 cases (2014)
  • 著者名/発表者名: Kei Suzuki, Yoshiaki Iwashita, Takeshi Matsumoto, Tomoyuki Nakata, Ken Ishikura, Tsuyoshi Hatada, Masaki Fujioka, Hiroshi Imai, Kohshi Ohishi, Naoyuki Katayama
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] iPS細胞からの血球産生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山直之
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 本態性血小板血症患者におけるCALR、JAK2、MPL変異と臨床学的特徴の相違 (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉本由香、大石晃嗣、伊野和子、宮崎香奈、田丸智巳、山口素子、桝屋正浩、和田英夫、西川政勝、中谷中、登勉、片山直之
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [図書] 医学大辞典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山直之、相澤忠範、青木克憲、青木継稔、青木徹、青木康展、青木幸昌、青木克己、穐田真澄、浅井昌大、朝倉博孝、浅野喜博、東隆親、足立伊佐雄、足立靖、厚田幸一郎、阿部庄作、安倍達、阿部裕輔、天木嘉清、他
  • 総ページ数: 3101 (775-775, 777-777)
  • 出版者: 南山堂