造血器悪性腫瘍共通発症機構の解明とそれに基づいた抗癌剤開発

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461420
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上久保 靖彦 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60548527)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: エピジェネティック制御 / RUNX1 / HIF2 / NFκB / PML / Inv16白血病

研究概要

造血器悪性腫瘍（CBF白血病、MLL白血病、BCR-ABL白血病、APL）、リンパ腫（DLBCL、FL、BL）、固形腫瘍（乳癌、大腸癌、前立腺がん、肺がん、VHL陰性腎がん、神経芽細胞腫、グリオーマ）の細胞株を用いて、遺伝子A（申請者が同定した腫瘍に共通に亢進する遺伝子群を遺伝子Aがエピジェネティックに制御する）をその抑制剤やsiTNAi、shRNAiで抑制したところ、各所腫瘍株の増殖は著しく抑制され、アポトーシスが誘導された。
申請者が考える主要共通のエフェクター遺伝子は、遺伝子Aの抑制により特異的に抑制され、蛋白レベルで消失した。これは、遺伝子Aと腫瘍共通エフェクターは腫瘍細胞においてコンプレックスを形成していること。遺伝子A蛋白の消失によりコンプレックスの安定性は低下し、エフェクター蛋白も抑制されることが原因と考えられた。エフェクターの転写レベルでの制御に遺伝子Aが関与しているかどうかレポーターアッセイなどで検証中である。また腫瘍のXenograftingを考慮し、条件設定を行っている。ヒト腫瘍株のNOGマウスでの生着、Expandingが確認された段階で、遺伝子A抑制剤を投与し、生体での遺伝子A抑制コンセプトの検証を予定している。一方遺伝子Aは、HIF（Hypoxia Inducible factor)と結合して、そのその安定性を保っている可能性が高いので、HIF蛋白との関係性を検証中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請者はRUNX1と結合する遺伝子Aの重要性に注目し、遺伝子Aが各種腫瘍でその発現が予後と相関していることから、固形腫瘍における遺伝子Aの重要性の検討を行ったが、申請者の仮説は正しかったことから、順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

細胞株での検証は順調に進行しているが、マウスXenografitng系の安定性がまだ一定しないこと、生体用の良い抑制剤が少なく、治療モデルにおける投与法の検討も行う必要がある。そのため、二次移植系のシステムを立ち上げる。新規抑制剤スクリーニングについては、本年度より開始の予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A case of CD20-positive peripheral T-cell lymphoma treated with rituximab and multiagent chemotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamata M, Sugaya M, Miyagaki T, Sonoda K, Ichimura Y, Mitsui H, Sato S, Kamikubo Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: A case of CD20-positive peripheral T-cell lymphoma treated with rituximab and multiagent chemotherapy. 巻: 53 ページ: 24-26
  • DOI: 10.1111/j.1365-4632.2012.05483.x. Epub 2013 Mar 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catheter-related septic shock by Micrococcus in an autologous hematopoietic stem cell transplantation recipient (2013)
  • 著者名/発表者名: Kogure Y, Nakamura F, Nukina A, Kamikubo Y, Ichikawa M, Kurokawa M, Kamikubo Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Am J Infect Control. 巻: 42 ページ: 87
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajic.2013.07.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-associated Burkitt lymphoma in a Japanese patient with early submandibular swelling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Kawase-Koga Y, Mori Y, Kamikubo Y, Kurokawa M, Takato T.
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 6 ページ: 557
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-557.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary gastrointestinal follicular lymphoma with histological transformation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hangai S, Nakamura F, Kamikubo Y, Ichikawa M, Suzuki H, Yoshida S, Yamada A, Takazawa Y, Fukayama M, Koike K, Kurokawa M
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 92 ページ: 993-994
  • DOI: doi: 10.1007/s00277-012-1654-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with cryptic CBFB-MYH11 type D. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ichikawa M, Kamikubo Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6 ページ: 110-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminus of CBFβ-SMMHC is required to induce embryonic hematopoietic defects and leukemogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Y, Hyde RK, Zhao L, Alemu L, Rivas C, Garrett LJ, Liu PP.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 638-642
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-434688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythroleukemia showing early erythroid and cytogenetic responses to azacitidine therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Hangai S, Nakamura F, Kamikubo Y, Honda A, Arai S, Nakagawa M, Ichikawa M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 92 ページ: 2070209
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1603-2.
  • 査読あり
• [学会発表] 白血病リンパ腫共通増殖機構解明の試み及び新規治療薬開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 兵庫県白血病懇話会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 20131109-20131109
  • 招待講演
• [備考] 京都大学大学院医学研究科人間健康科学専攻 癌・創薬イノベーション研究室
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/human_health/mt0303/
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科遺伝子治療学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gts/research_d.html