造血器悪性腫瘍共通発症機構の解明とそれに基づいた抗癌剤開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461420
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上久保 靖彦 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60548527)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 遺伝子発現制御 / 癌増殖機構 / レセプターチロシンキナーゼ / シグナル伝達 / 白血病 / 転写因子

研究実績の概要

知財申請中であるため、重要因子名を秘匿する必要があり、アルファベット表示とする。造血器悪性腫瘍共通増殖機構は、腫瘍共通のスーパーエンハンサーのメインコンポーネントとしては直接的には報告されていない転写因子AとそのCo-FactorであるB、及びHAT（C）により制御されていることを解明した。各種難治性白血病細胞株を用い、ConditionalshRNAi法により転写因子Aを完全に抑制した場合、造血器悪性腫瘍はほぼ消失することを確認した。またGSEA解析ではCo-FactorB高値群は予後不良であり、腫瘍共通の機構であることが示唆された。Co-FactorBは造血器悪性腫瘍と固形腫瘍に共通する予後悪化因子である可能性が確認された。転写因子Aを制御可能な抑制剤Dを作成した。抑制剤Dは、1nM濃度で完全に核内に到達し、クラスター遺伝子群は効率よく抑制された。マウスビボモデル(NOGマウス移植系及び、Inv16ノックイン白血病モデル系にて、開発新薬候補投与実験を行った。PhALL（TKI耐性）、MLL-AF4+FLT3-ITDマウスモデルでは、既存のTKI(チロシンキナーゼ阻害剤）抵抗性を克服し、大幅なSurvivalの改善を認めた。また現在臨床で使用されている寛解導入薬のSurvaivalより大幅な改善を認めた。固形腫瘍では、EGFR抑制剤抵抗性肺がん、Her2陽性胃がんマウスモデルでの治療でも劇的なSurvivalの改善を認めた。抑制剤DはRas Gene ModuleがMulti-pointsで抑制されることによることが判明した。ビトロPOC、マウスPOCは完全に予測と合致していた。スーパーコンピューターシミュレーションによる低分子化合物構造の同定を行い、候補コンパウンドHITを取得した。今後は新規抑制剤D及び低分子HITを用いた実験を展開する。

研究成果

• [雑誌論文] Adverse Prognostic Impact of KIT Mutations in Childhood CBF-AML: the Results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokumasu M, Murata C, Shimada A, Ohki K, Hayashi Y, Saito MA, Fujimoto J, Horibe K, Nagao M, Itoh H, Kamikubo Y, Nakayama H, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Tawa A, Tanaka S, Heike T, Adachi S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 12 ページ: 2438-41
  • DOI: 10.1038/leu.2015.121. Epub 2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin enhances the killing activity and autophagy of neutrophils isolated from immunocompromised patients against multidrug-resistant bacteria. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Itoh H, Kitamura N, Kamikubo Y, Higuchi T, Shiga S, Ichiyama S, Kondo T, Takaori-Kondo A, Adachi S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 464 ページ: 94-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc. 2015.06.004. Epub 2015 Jun 25
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of neutrophil autophagy by an IVIG preparation against multidrug-resistant bacteria as well as drug-sensitive strains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Matsuo H, Kitamura N, Yamamoto S, Higuchi T, Takematsu H, Kamikubo Y, Kondo T, Yamashita K, Sasada M, Takaori-Kondo A, Adachi S.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. 巻: 98 ページ: 107-17
  • DOI: 10.1189/jlb.4A0813-422RRR. Epub 2015 Apr 23.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The subtype-specific features of EVI1 and PRDM16 in acute myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Goyama S, Kamikubo Y, Adachi S
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 100 ページ: e116-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 難治性白血病に対する新たな耐性克服戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 第105回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 兵庫県
  • 年月日: 2016-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] スパコンシミュレーション創薬による革新的抗がん剤開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 京都大学メディカルイノベーションセンターセミナー
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] Prognostic significance of CXCR4 overexpressio in pediatric AML : the JPLSG AML-05 study (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Matsuo, Naomi Nakamura, Daisuke Tomizawa, Tomoyuki Watanabe, Akiko Moriya Saito, Jun-Ichiro Fujimoto, Keizo Horibe, Yoko Nichinak, Mayu Tokumasu, Hiroshi Itoh, Yasuhiko Kamikubo, Hideki Nakayama, Akitoshi Kinoshita, Takashi Taga, Akio Tawa, Tomohiko Taki, ※Souichi Adachi
  • 学会等名: 第77回日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] The mechanism and the effct of p300 inhibitor on MLL-rearranged ALL cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Ikeuchi, Yasuhiko Kamikubo, Masumi Mori, Yui Noji, Hiroshi Itoh, Souichi Adachi :
  • 学会等名: 第77回日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Induction of cell cycle arrest and apoptosis in ph+ALL cells through inhibition of p300 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masumi Mori, Yasuhiko Kamikubo, Ayaka Ikeuchi, Yui Noji, Hiroshi Ito, Souichi Adachi
  • 学会等名: 第77回日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] エピジェネティック創薬による白血病克服戦略の構築 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 京滋血液研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-15
  • 招待講演
• [備考] 癌創薬イノベーション研究室 | 京都大学大学院医学研究科・医学部
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/human_health/mt0303/
• [備考] 血液・生体防御学研究室
  • URL: http://adachilab.web.fc2.com/paper.html