低線量被曝からMDS発症に至る疫学的解析および分子発症プロセスの解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461422
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 原田 結花 順天堂大学, 医学部, 助教 (50379848)
• 研究分担者: 原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 低線量被曝 / 骨髄異形成症候群 / RUNX1変異

研究実績の概要

骨髄異形成症候群（MDS）の発症機構の主要部を担う遺伝子異常の一つであるRUNX1変異は，化学療法や放射線療法後の治療関連造血器腫瘍症例に高率に認められ，放射線や化学療法によるMDSのバイオマーカーの１つと考えられる。原爆被爆者では，遠距離直爆例などの低線量被曝症例にも認められることから，これまでほとんど解析されていなかった低線量被曝に注目した。本研究「低線量被曝からMDS発症に至る疫学的解析および分子発症プロセスの解明」は，低線量被曝後非常に長い期間を経てMDSを発症する症例を解析し，過剰発生率の推定およびRUNX1変異を中心とした遺伝子異常の解明を試み，低線量被曝による長期的な健康被害の実態解明と示唆を行うものである。
MDS患者について，被爆状況特に黒い雨への曝露歴などを聞き取り調査し，低線量被曝したと考えられる2km以遠での直爆、入市や黒い雨曝露症例を抽出した。新規または保存患者サンプルを用いてRUNX1変異などの遺伝子異常を検索した結果，2km以内の直接被爆者よりもむしろやや多い割合で変異が認められた。また，RUNX1変異による家族性MDS家系において，発端者の祖母が入市被曝者であったことについても，被曝の影響について解析を進めている。
さらに，低線量被曝者で増加の見られるMDSにおいて，放射線被曝により高頻度に変異が生じるRUNX1遺伝子に注目し，RUNX1変異によるMDS発症機序の解析を行った。その結果，様々な遺伝子異常と協調して造血機能破綻をきたすことを解明し，被曝後年月を経てMDSを発症する機序が少しずつ明らかになりつつある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MDS患者について，被爆状況特に黒い雨への曝露歴などを聞き取り調査し，低線量被曝したと考えられる2km以遠での直爆，入市や黒い雨曝露症例を抽出した。
新規または保存患者サンプルを用いてRUNX1変異などの遺伝子異常を検索した結果，このような低線量被曝が疑われる症例では，2km以内の直接被爆者よりもむしろやや多い割合でRUNX1変異が認められた。
RUNX1変異は，これまでにセミパラチンスク核実験場周辺住民（黒い雨と同様のフォールアウトによる被曝）に発生するMDSにおいて，線量依存性に頻度が高くなることを示しており，低線量被曝によるMDS発症に重要な役割を果たすと考えられている。
そこでRUNX1変異により被曝後長期間を経てMDSを発症する機序の解明を試み，様々な遺伝子異常との協調作用を中心に，発症機序の一端を解明することができた。

今後の研究の推進方策

低線量被曝者で増加の見られるMDSにおいて，放射線被曝により高頻度に変異が生じるRUNX1遺伝子に注目し，RUNX1変異によるMDS発症機序の解析を行ってきた。その結果，様々な遺伝子異常と協調して造血機能破綻をきたすことが想定され，一部は既に報告したが，多くの強調遺伝子については現在も解析中である。引き続きこれらの解析を行い，被曝後年月を経てMDSを発症する機序の解明を進めていく。
また，変異以外のRUNX1異常も認められたことから，その解析も推し進める。
さらに，RUNX1変異による家族性MDS家系において，発端者の祖母が入市被曝者であったことについても，被曝の影響についての解析を開始したところであり，さらに解明を進めていく。

次年度使用額が生じた理由

年度末（平成27年3月）に行った解析の一部が、次年度（平成27年4月）にずれ込んでしまった。

次年度使用額の使用計画

平成27年4月に実施し、使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106(4) ページ: 329-336
  • DOI: 10.1111/cas.12614
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou H-A, Chou W-C, Nagamachi A, Kawabata K, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol J-B, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien H-F, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) ページ: 847-857
  • DOI: 10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A C-terminal mutant of CCAAT-enhancer-binding protein alpha (C/EBPalpha-C(m)) downregulates Csf1r, a potent accelerator in the progression of acute myeloid leukemia with C/EBPalpha-C(m) (2015)
  • 著者名/発表者名: Togami K, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Nishimura K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Izawa K, Fukuyama T, Nakahara F, Oki T, Harada Y, Harada H, Aburatani H, Kitamura T
  • 雑誌名: Experimental hematology 巻: 43(4) ページ: 300-308
  • DOI: doi:10.1016/j.exphem.2014.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hmga2 is a direct target gene of RUNX1 and regulates expansion of myeloid progenitors in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Lam K, Muselman A, Du R, Harada Y, Scholl AG, Yan M, Matsuura S, Weng S, Harada H, Zhang DE
  • 雑誌名: Blood 巻: 124(14) ページ: 2203-2212
  • DOI: doi:10.1182/blood-2014-02-554543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) ページ: 3932-3942
  • DOI: doi:10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28(12) ページ: 2344-2354
  • DOI: doi:10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 5 ページ: 4177
  • DOI: doi:10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Kitaura J, Nakahara F, Togami K, Inoue D, Maehara A, Nishimura K, Kawabata KC, Doki N, Kakihana K, Yoshioka K, Izawa K, Oki T, Sada A, Harada Y, Ohashi K, Katayama Y, Matsui T, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Experimental hematology 巻: 42(5) ページ: 369-379
  • DOI: doi:10.1016/j.exphem.2014.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 広島で近距離被爆後に長期間を経て白血病を発症した母娘例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩佑，鎌田七男，藤村欣吾，河村 寛，中井志郎，田中公夫，小熊信夫，許 泰一，岩戸康司，板垣充弘，宮原弥恵，新谷貴洋，原田浩徳，佐々木英夫
  • 雑誌名: 広島医学 巻: 67(4) ページ: 396-400
• [雑誌論文] ばく関連資料データベース(新聞記事)のテキスト解析の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤裕哉，佐藤健一，原田結花，嶋本浩子，原憲行，原田浩徳，大瀧 慈，田代 聡
  • 雑誌名: 広島医学 巻: 67(4) ページ: 406-409
• [雑誌論文] 【血液疾患とクローン性】 造血器腫瘍のクローン性進展 骨髄異形成症候群の病型悪化とクローン性進展 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24(6) ページ: 895-902
• [雑誌論文] 【赤血球造血と疾患をめぐる最近の進歩】 MDSに対する薬物療法の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68(5) ページ: 616-623
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群におけるRUNX1変異とBMI1過剰発現の協調作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，北村俊雄，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68(6) ページ: 805-813
• [雑誌論文] 広島原爆入市被曝者の移動経路の分析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤裕哉，佐藤健一，原 憲行，布施博之，原田結花
  • 雑誌名: 長崎医学会雑誌 巻: 89 ページ: 240-243
• [雑誌論文] 骨髄系造血器腫瘍発症の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄，井上大地，中原史雄，大河内直子，加藤菜穂子，戸上勝仁，内田智之，鍵山侑希，川畑公人，永瀬玲奈，堀川小百合，林 康貴，齋賀真言，伊沢久未，沖 俊彦，千葉 滋，原田結花，原田浩徳，北浦次郎
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55(10) ページ: 1715-1723
  • 査読あり
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: グランテはがくれ（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
• [学会発表] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Matsui H, How HA, Chou WC, Nagamachi A, Kitaura J, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada H, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Ding Y, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, Tanaka J, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Impaired platelet function in FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Watanabe N, Kunimoto H, Fukuchi Y, Sadahira K, Abe D, Soma S, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 2014新学術領域細胞運命制御班会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-04
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [図書] 骨髄異形成症候群．ガイドライン外来診療2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 総ページ数: 694
  • 出版者: 日経メディカル開発