低線量被曝からMDS発症に至る疫学的解析および分子発症プロセスの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461422
• 研究機関: 文京学院大学
• 研究代表者: 原田 結花 文京学院大学, 保健医療学部, 教授 (50379848)
• 研究分担者: 原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 低線量被曝 / 骨髄異形成症候群 / RUNX1変異 / 放射線傷害耐性

研究実績の概要

骨髄異形成症候群（MDS）の発症機構の主要部を担う遺伝子異常の一つであるRUNX1変異は，化学療法や放射線療法後の治療関連造血器腫瘍症例に高率に認められ，放射線や化学療法によるMDSのバイオマーカーの１つと考えられる。原爆被爆者では遠距離直爆例などの低線量被曝症例にも認められることから，これまでほとんど解析されていなかった低線量被曝に注目し，低線量被曝後非常に長い期間を経てMDSを発症した症例のRUNX1変異を中心とした遺伝子異常の解明を試みた。
低線量被曝が疑われる新規または保存患者サンプルを用いてRUNX1変異などの遺伝子異常を検索した結果，2km以内の直接被爆者よりもむしろやや多い割合で変異が認められた。さらに，低線量被曝MDS患者に認められたRUNX1変異が，様々な遺伝子異常と協調して造血機能破綻をきたすことを解明し，被曝後年月を経てMDSを発症する機序が少しずつ明らかになりつつある。
最近，RUNX1欠損マウスの造血幹細胞は放射線に対する感受性が低いことが明らかにされた。すなわち，RUNX1欠損造血幹細胞は，放射線傷害によるアポトーシスから逸脱し，いわば耐性を獲得していると推測される。このことは，放射線によりRUNX1変異が生じやすいという仮説に加え，既存のRUNX1変異を有する造血幹細胞が放射線傷害に耐性で残存し，そこからクローン性に増殖することも想定される。後者の仮説を検証するために，MDS未発症の低線量被曝者におけるRUNX1変異を評価するRUNX1変異微小クローンの検出法開発を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic basis of myeloid transformation in familial platelet disorder/acute myeloid leukemia patients with haploinsufficient RUNX1 allele (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kasahara H, Yoshida K, Yoshimi A, Kunimoto H, Watanabe N, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Harada Y, Harada H, Kawakita T, Kurokawa M, Miyano S, Takahashi S, Ogawa S, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 6 ページ: e392
  • DOI: 10.1038/bcj.2015.81
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spectrum of clinical and genetic features of patients with inherited platelet disorder with suspected predisposition to hematological malignancies: a nationwide survey in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Nannya Y, Takaoka K, Kirito K, Ito E, Nakajima H, Hayashi Y, Takahashi T, Moriya-Saito A, Suzuki K, Harada H, Komatsu N, Usuki K, Ichikawa M, Kurokawa M
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: 27(5) ページ: 887-895
  • DOI: 10.1093/annonc/mdw066
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 慢性骨髄単球性白血病（CMML：病態解明の進歩と治療の現在） (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57(2) ページ: 147-155
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106(4) ページ: 329-336
  • DOI: 10.1111/cas.12614
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A C-terminal mutant of C/EBPalpha (C/EBPalpha-C) down-regulates Csf1r, a potent accelerator in the progression of AML with C/EBPalpha-C (2015)
  • 著者名/発表者名: Togami K, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Nishimura K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Izawa K, Fukuyama T, Nakahara F, Oki T, Harada Y, Harada H, Aburatani H, Kitamura T
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 43(4) ページ: 300-308
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.11.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou H-A, Chou W-C, Nagamachi A, Kawabata K, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol J-B, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien H-F, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) ページ: 847-857
  • DOI: 10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long noncoding RNA, CCDC26, controls myeloid leukemia cell growth through regulation of KIT expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Yoshikawa R, Harada H, Harada Y, Ishida A, Yamazaki T
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 14(1) ページ: 90
  • DOI: 10.1186/s12943-015-0364-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A randomized controlled trial comparing darbepoetin alfa doses in red blood cell transfusion-dependent patients with low- or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: Jang JH, Harada H, Shibayama H, Shimazaki R, Kim HJ, Sawada K, Mitani K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 102(4) ページ: 401-412
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1862-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 白血病の発症機序と分子標的治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床雑誌「内科」 巻: 116(2) ページ: 191-197
• [雑誌論文] 【骨髄異形成症候群（MDS）－最近の進歩－】 基礎：MDSの分子病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 70(11) ページ: 2069-2075
• [雑誌論文] 【特集：血液内科診療の展望】 骨髄異形成症候群診療の展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 雑誌名: 日医大医会誌 巻: 11(4) ページ: 187-191
• [雑誌論文] 【特集：急性骨髄性白血病のゲノム解析～現状と展望～】 Germline変異と急性骨髄性白血病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 25(11) ページ: 1607-1615
• [雑誌論文] 【特集／骨髄異形成症候群（MDS）の病態解析と治療の進歩】 メチル化阻害薬の効果予測とゲノム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 71(5) ページ: 593-599
• [学会発表] Dysregulation of RUNX1 Plays a Critical Role in the Progression of Myelodysplastic Syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第20回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: かずさアーク（千葉県木更津市）
  • 年月日: 2016-02-12 – 2016-02-13
• [学会発表] HIF-1a Pathway, As a Signal Funnel for Genetic, Epigenetic, and Metabolic Aberrations, Is Sufficient and Essential for MDS Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Zhang Y, Yan X, Choi K, Sashida G, Dong Y , Xu Z, Wu L, Chen A, Sun X, Olsson A, Harada H, Shih L-Y, Tse W, Bridges J, Witte DP, Wang Q , Caligiuri MA, Grimes HL, Nimer SD, Xiao Z, Huang G
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA (USA)
  • 年月日: 2015-12-06 – 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] Dysregulation of RUNX1 Plays a Critical Role in the Progression of Myelodysplastic Syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai H, Harada Y, Matsui H, Nakajima H, Kitamura T, Komatsu N, Harada H
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA (USA)
  • 年月日: 2015-12-06 – 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] A Patient-Derived EZH2 Mutant Induces MDS-like Diseases with Derepressed ABCG2 Expression in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawabata KC, Inoue D, Kitaura J, Harada Y, Goyama S, Harada H, Aburatani H, Kitamura T
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA (USA)
  • 年月日: 2015-12-06 – 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of RUNX1 short isoform plays a pivotal role in the development of myelodysplastic syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Sakurai H, Harada Y, Kitamura T, Komatsu N
  • 学会等名: The RUNX Transcription Factors in Development and Disease
  • 発表場所: Rehovot (Israel)
  • 年月日: 2015-10-18 – 2015-10-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nationwide epidemiological survey of familial platelet disorder in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Toya T, Yoshimi A, Takaoka K, Nannya Y, Kirito K, Ito E, Nakajima H, Hayashi Y, Takahashi T, Moriya-Saito A, SuzukiK, Harada H, Komatsu N, Usuki K, Ichikawa M, Kurokawa M
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: ホテル日航金沢 他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Overexpression of RUNX1 short isoform plays a pivotal role in the development of MDS/MPN (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai H, Harada Y, Matsui H, Nakajima H, Doki N, Kakihana K, Ohashi K, Kitamura T, Komatsu N, Harada H
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: ホテル日航金沢 他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Truncated form EZH2 promotes stemness of MDS via derepression of stemness related genes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawabata KC, Inoue D, Hayashi Y, Harada H, Goyama S, Kitaura J, Kitamura T
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: ホテル日航金沢 他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Analysis of MDS mice model induced by ASXL1 and RUNX1 mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagase R, Inoue D, Saika M, Hou H-A, Chou W-C, Kawabata KC, Harada H, Goyama S, Hwai-Fang T, Kitamura T
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: ホテル日航金沢 他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Investigation of a causal gene of familial myelodysplastic syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaoka K, Kawazu M, Yoshimi A, Toya T, Kobayashi T, Nannya Y, Ueno H, Suzuk K, Harada H, Manabe A, Hayashi Y, Mano H, Kurokawa M
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: ホテル日航金沢 他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Overexpression of RUNX1 short isoform plays a pivotal role in the development of MDS/MPN (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai H, Harada Y, Matsui H, Nakajima H, Doki N, Kakihana K, Ohashi K, Kitamura T, Komatsu N, Harada H
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: （愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Inactivation of EZH2 by truncated form mutation depresses stemness-related genes and promote myelodysplastic syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawabata KC, Inoue D, Hayashi Y, Harada H, Goyama S, Kitaura J, Kitamura T
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Nationwide epidemiological survey of familial platelet disorder in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Toya T, Yoshimi A, Nannya Y, Takaoka K, Kirito K, Nakajima H, Hayashi Y, Takahashi T, Harada H, Komatsu N, Ichikawa M, Kurokawa M
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] A candidate causal gene of familial myelodysplastic syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaoka K, Kawazu M, Yoshimi A, Toya T, Kobayashi T, Nannya Y, Ueno H, Harada H, Hayashi Y, Mano H, Kurokawa M
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Overexpression of RUNX1 short isoform plays a pivotal role in the development of myelodysplastic syndromes/ myeloproliferative neoplasms (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai H, Harada Y, Matsui H, Nakajima H, Kitamura T, Komatsu N, Harada H
  • 学会等名: ISEH 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center (Kyoto, Japan)
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • 国際学会
• [図書] 骨髄異形成症候群（MDS）の基礎と臨床 改訂版，朝長万左男編，(分担執筆，MDSの遺伝子異常スペクトラムと臨床的意義) (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 323（194-203）
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] Principles and Practice 血液・造血器・リンパ系，千葉 滋編（分担執筆，遺伝子検査） (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 385（106-111）
  • 出版者: 文光堂