CML幹細胞化因子の同定とその制御

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461425
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究分担者: 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 講師 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 低酸素 / 幹細胞

研究概要

我々は、慢性骨髄性白血病 (CML) 細胞が、低酸素適応により幹細胞様形質を獲得することを報告した（Cell Death Diff 2010）。今年度の研究では、低酸素適応時に誘導されるHIF-1αのトランスジェニック(TG)マウスのおいて、リンパ系腫瘍が高発現することを報告した(PLOS One,8:e57833,2013)。そしてHIF-1αの高発現がCML幹細胞に及ぼす影響を検討するため、HIF-1αTGマウスの造血幹細胞に bcr-abl遺伝子を導入し、その性状に関して検討を行った。現在研究は進行中であるが、HIF-1α高発現CML細胞は、幹細胞性が高いことが示唆される結果が出てきている。
また2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin は従来難溶性薬剤の溶媒として用いられてきたものであるが、CML細胞からコレステロールを抜き出すことによって、細胞死を誘導することを報告した。さらに低酸素適応によって多剤耐性をきたしたCML株に関して、2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin が親株と同等の濃度で有効であることを見出した。この結果は、骨髄内の低酸素領域で幹細胞化したCML幹細胞にも有望な薬剤であることを示唆する。
また我々が低酸素対応時に高発現することを発見したTRPC-1については、ノックアウト (KO)マウスの造血幹細胞の機能について検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

我々は、低酸素適応時に増加する10個の遺伝子を同定しているが、現在のところその中ではTRPC1のみが着手できている状態であり、予定していDLK-1などの解析が始められていない。その点において「やや遅れている」と判断した。ただし、10個の中には入らないが低酸素誘導時に重要と考えられているHIF-1αについては論文化もでき、さらにbcr-abl導入細胞の解析も始まっている。また低酸素適応細胞にも有望な薬剤として2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin を発見した点は研究ん進行状況としては問題ないと考える。

今後の研究の推進方策

TRPC1 KOマウスの造血幹細胞の機能について更に解析を進める。その後同マウスの造血幹細胞にHIF-1αで行なっている同様の手法で bcr-ablを導入し、CML細胞におけるTRPC1の意義を明らかにする。また2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 以外に、低酸素適応CML細胞に有効な薬剤のスクリーニングを進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Combining the ABL1 kinase inhibitor ponatinib and the histone deacetylase inhibitor vorinostat: a potential treatment for BCR-ABL-positive leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okabe S, Tauchi T, Kimura S, Maekawa T, Kitahara T, Tanaka Y, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e89080
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of the dual PI3K and mTOR inhibitor NVP-BEZ235 in combination with nilotinib against BCR-ABL-positive leukemia cells involves the ABL kinase domain mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okabe S, Tauchi T, Tanaka Y, Kitahara T, Kimura S, Maekawa T, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 15 ページ: 207-215
  • DOI: 10.4161/cbt.26725
• [雑誌論文] Development of lymphoproliferative diseases by hypoxia inducible factor-1alpha is associated with prolonged lymphocyte survival. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sueoka E, Sueoka-Aragane N, Sato A, Ide M, Nakamura H, Sotomaru Y, Taya C, Yonekawa H, Kitagawa T, Kubota Y, Kimura S, Nakachi K, Tanimoto K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e57833
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0057833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity of histone deacetylase inhibitors and an Aurora kinase inhibitor in BCR-ABL-expressing leukemia cells: Combination of HDAC and Aurora inhibitors in BCR-ABL-expressing cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okabe S, Tauchi T, Tanaka Y, Kimura S, Maekawa T, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Cancer Cell Int 巻: 13 ページ: 32
  • DOI: 10.1186/1475-2867-13-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective efficacy of a new brain-penetrating C-Abl inhibitor in a murine Parkinson's disease model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imam SZ, Trickler W, Kimura S, Binienda ZK, Paule MG, Slikker W Jr, Li S, Clark RA, Ali SF.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e65129
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065129
  • 査読あり
• [学会発表] 2-Hydroxypropyl-b-cyclodextrin の抗白血病効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也、横尾眞子、久保田 寧、持永早希子、藤戸 博、東 大志、本山敬一、有馬英俊、入江徹美
  • 学会等名: シクロデキストリン学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130912-20130913
  • 招待講演
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科 HP
  • URL: http://www.intmed.med.saga-u.ac.jp/kenkyuugroup/group/blood-hp/