CML幹細胞化因子の同定とその制御

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461425
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究分担者: 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 講師 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 白血病 / 低酸素 / シクロデキストリン / BMI-1 / HIF-1α

研究実績の概要

具体的内容として、最終H27年度は、慢性骨髄性白血病 (CML) 幹細胞様形質を示し、抗がん剤やABL阻害剤に多剤耐性をきたす低酸素適応性CML細胞株にも2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (CyD) が有効であることを明らかにした(PLoS 2015)。また幹細胞で重要な役割を有するBMI-1が高発現をしている急性骨髄性白血病(AML)患者の予後が悪いこと、そしてBMI-1阻害剤 PTC-209 が 細胞株のみならず患者AML細胞にも有効であることを報告した(Cancer Sci 2015)。研究機関全体としては、H25年度は、低酸素適応時に誘導されるHIF-1αのトランスジェニックマウスにリンパ系腫瘍が高頻度に出現することを明らかにした(PLoS One 2013)。H26年度は、CML細胞が破骨細胞と接着することによりABL阻害剤に耐性を示すことを明らかにした（論文準備中）。
H27年度研究の意義として、CyDやPTC209が正常造血幹細胞よりCML幹細胞様細胞あるいはAML細胞に対する効果が大きいことを明らかにし、創薬シーズとなり得ることを示した。研究期間全体の意義は、低酸素が白血病の病態に密接に関与していることを明らかとし、低酸素を標的とした創薬の必要性をさらに明確にした点である。
白血病幹細胞と正常造血幹細胞の特性にはあまり大きな差異がない。白血病幹細胞を殲滅することが完治に結びつくと考えられているが、白血病幹細胞に有効な薬剤の多くは、正常造血にも障害をきたし易いため、臨床応用が難しい。本研究でCyDやBMI-1阻害剤が、正常造血細胞より白血病幹細胞に指向性の薬剤であることが明らかとなり、創薬シーズとして非常に重要性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin Acts as a Novel Anticancer Agent. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoo M, Kubota Y, Motoyama K, Higashi T, Taniyoshi M, Tokumaru H, Nishiyama R, Tabe Y, Mochinaga S, Sato A, Sueoka-Aragane N, Sueoka E, Arima H, Irie T, Kimura S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0141946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141946. eCollection 2015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preclinical activity of the novel BMI-1 inhibitor PTC-209 in acute myeloid leukemia: implications for leukemia therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Maeda A, Chachad D, Ishizawa J, Kornblau M, Kimura S, Andreef M, Kojima K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 ページ: 1705-1713
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141946. eCollection 2015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/