悪性リンパ腫における個別化治療-NFκB刺激と周囲T細胞補助刺激シグナルとの関連

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461442
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 小林 幸夫 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 外来医長 (50240734)
• 研究分担者: 前島 亜希子 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (90342906) ; 棟方 理 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (80601319) ; 福原 傑 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70445295) ; 野本 順子 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 特任研究員 (30601322)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: HLA / NFkB

研究実績の概要

昨年のホジキリンパ腫に引き続き腫瘍細胞のHLA発現の強弱と予後との関連をDLBCLでみた。HLA発現の減弱は，腫瘍細胞の免疫細胞からの認識に関係しているので，一般には，予後不良と考えられるし，又，そのような報告が多い。今回Class IIは既報の抗体を使用下が，Class-I抗体は，あらたに作成されたTorigoe Tらよるpan-HLA Class I 抗体(Pathol Int 2012; 62: 303-308)を用いた。
144例のR-CHOP療法を施行されたDLBCLで検討された。Class Iの染色性は 95%にカテゴライズされ，それぞれ， 11, 22, 7, 17, 25, 17, 25, 62例が含まれた。
多変量解析でHLA Class II発現が低いことは予後不良と抽出された。一方でHLA-Class I 発現が低いことは，単独では予後不良因子とならなかった。一方で，末梢血CD3数が少ない場合には発現が高いことが予後不良因子となっていた。Rituximabの併用によりClass I陰性であっても，ADCCによって細胞障害を受けるためと考えると説明可能であった。むしろ，NK細胞による細胞障害効果の有無が予後に関係する可能性があり，リンパ球が少ないと，Class Iの陽性細胞で，NK細胞による免疫細胞からの認識がなくなってしまい，予後が逆転すらしたのであろう。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度はホジキンリンパ腫，今年度は，DLBCLでClass I, Class II発現の有無を病理検体で検討した。今年度，Class II TA遺伝子あるいはPDL1, L2遺伝子の発現あるいは，転座dataが加わる予定である。NFkBシグナルの関与の有無はホジキンリンパ腫では検討済み，DLBCLでの検討は現在進行中である。

今後の研究の推進方策

引き続き，DLBCLでのNFkBシグナルの関与の有無を調べる。免疫系シグナルに関しては今まで蓄積されたClass I, IIの発現有無の情報にPDL1, 周辺のPD1陽性細胞の有無を検討して，その関与の有無を引き続き検討する。
当初はホジキンリンパ腫とDLBCLを対象としていたが，この中間の縦隔型LBCL,さらに縦隔型LBCLとホジキンリンパ腫との中間型の検体に広げて，これらの2つのシクナルの関与を検討開始した。これらの病型ではホジキンリンパ腫と同様，PDL2遺伝子の転座などが報告されており，すでに一部では免疫系のシグナルが関与しているのは確実である。

次年度使用額が生じた理由

平成26年度は、免疫染色を施行した。FISHでのゲノム検索は平成27年度に持ち越して行うため変更した。

次年度使用額の使用計画

PDL2、のprobe作成、FICTION法を行う。CIITA遺伝子異常を縦隔型LBCL、さらに縦隔型LBCLとホジキンリンパ腫との中間型を加えて検索を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Incidental detection of malignant lymphoma in subjects in a cancer surveillance programme. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama Y, Kobayashi Y, Fukuhara S, Morikawa N, Munakata W, Miyagi Maeshima A, Maruyama D, Kim SW, Watanabe T, Terauchi T, Muramatsu Y, Tobinai K.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 169 ページ: 138-142
  • DOI: 10.1111/bjh.13178
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase 1/2 study of bosutinib in Japanese adults with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakaseko C, Takahashi N, Ishizawa K, Kobayashi Y, Ohashi K, Nakagawa Y, Yamamoto K, Miyamura K, Taniwaki M, Okada M, Kawaguchi T, Shibata A, Fujii Y, Ono C, Ohnishi K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 101 ページ: 154-164
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1722-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological analysis of B-cell non-Hodgkin lymphomas without light chain restriction by using flow cytometry. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohmoto A, Maeshima AM, Taniguchi H, Tanioka K, Makita S, Kitahara H, Fukuhara S, Munakata W, Suzuki T, Maruyama D, Kobayashi Y, Tobinai K.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 12 ページ: 1-5
  • DOI: 10.3109/10428194.2015.1034702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive impact of chronic graft-versus-host disease on the outcome of patients with de novo myelodysplastic syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a single-center analysis of 115 patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto N, Kurosawa S, Tajima K, Okinaka K, Tada K, Kobayashi Y, Shinohara A, Inoue Y, Ueda R, Tanaka T, Kim SW, Yamashita T, Heike Y, Fukuda T.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 巻: 92 ページ: 137-146
  • DOI: 10.1111/ejh.12214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Clinical Oncology Group (JCOG) prognostic index and characterization of long-term survivors of aggressive adult T-cell leukaemia-lymphoma (JCOG0902A). (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Nomura S, Shimoyama M, Shibata T, Imaizumi Y, Moriuchi Y, Tomoyose T, Uozumi K, Kobayashi Y, Fukushima N, Utsunomiya A, Tara M, Nosaka K, Hidaka M, Uike N, Yoshida S, Tamura K, Ishitsuka K, Kurosawa M, Nakata M, Fukuda H, Hotta T, Tobinai K, Tsukasaki K.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 166 ページ: 739-748
  • DOI: 10.1111/bjh.12962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of immunophenotypes and a nodular pattern in primary mediastinal large B-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeshima AM, Taniguchi H, Miyamoto K, Fukuhara S, Munakata W, Maruyama D, Kim SW, Kobayashi Y, Tobinai K, Kushima R.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 64 ページ: 382-387
  • DOI: 10.1111/pin.12186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic biomarkers in patients with localized natural killer/T-cell lymphoma treated with concurrent chemoradiotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Takata K, Yoshino T, Ishizuka N, Oguchi M, Kobayashi Y, Isobe Y, Ishizawa K, Kubota N, Itoh K, Usui N, Miyazaki K, Wasada I, Nakamura S, Matsuno Y, Oshimi K, Kinoshita T, Tsukasaki K, Tobinai K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 1435-1441
  • DOI: 10.1111/cas.12526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tamibarotene As Maintenance Therapy for Acute Promyelocytic Leukemia: Results From a Randomized Controlled Trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa K, Yanada M, Sakura T, Ueda Y, Sawa M, Miyatake J, Dobashi N, Kojima M, Hatta Y, Emi N, Tamaki S, Gomyo H, Yamazaki E, Fujimaki K, Asou N, Matsuo K, Ohtake S, Miyazaki Y, Ohnishi K, Kobayashi Y, Naoe T.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 32 ページ: 3729-3735
  • DOI: 10.1200/JCO.2013.53.3570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa F, Sakura T, Yujiri T, Kondo E, Fujimaki K, Sasaki O, Miyatake J, Handa H, Ueda Y, Aoyama Y, Takada S, Tanaka Y, Usui N, Miyawaki S, Suenobu S, Horibe K, Kiyoi H, Ohnishi K, Miyazaki Y, Ohtake S, Kobayashi Y, Matsuo K, Naoe T.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 4 ページ: 252
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.72
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of follicular lymphoma with peripheral blood involvement. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeshima AM, Taniguchi H, Tanioka K, Kitahara H, Miyamoto KI, Fukuhara S, Munakata W, Suzuki T, Maruyama D, Kobayashi Y, Tobinai K, Kushima R.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 14 ページ: 1-5
  • DOI: 10.3109/10428194.2014.963578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrafollicular classical Hodgkin lymphoma mimicking nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: A report of two cases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsuno M, Maeshima AM, Kim SW, Maruyama D, Taniguchi H, Miyamoto K, ukuhara S, Kobayashi Y, Tobinai K, Kushima R.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 64 ページ: 613-617
  • DOI: 10.1111/pin.12221
  • 査読あり