自己免疫性血友病13の分子病態；抗FXIII自己抗体の解析と発生機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461444
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 一瀬 白帝 山形大学, 医学部, 教授 (10241689)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 自己免疫性出血病 / 高齢化社会 / 慢性難治性疾患 / 分子病態 / 自己抗体 / エピトープ解析 / ユニバーサルエピトープ / 質量分析

研究実績の概要

1．抗F13自己抗体の性状：
１）自己抗体のタイピング；新たに４例に抗F13-A自己抗体を検出した。その内２例では抗F13-B自己抗体が同時に検出された。論文未発表の15例では、10例はAa型のみ、１例はB型のみ、４例は両方のタイプの抗体を持っていることが判明した。Ab型は少ないものと推測される。
２）Aa型自己抗体のエピトープマッピング；組換えFXIII-Aタンパク質をプロテアーゼ消化して50ペプチドを同定した。次にAa型14例、あるいは健常人血漿の存在下でプロテアーゼ消化後に生成される上述の50ペプチド量を比較し、健常人血漿存在下に比べて0.5未満になるペプチドを同定した。各症例の血漿存在下で2~17ペプチドの減少が認められ、7症例以上で減少が認められたペプチドは5種類であった。2種類はコアドメイン由来のペプチドで、1種類がバレル1、2種類はバレル2由来であった。バレル1、2由来のペプチドはFXIII-Bと結合する合成ペプチドの近傍に存在しており、自己抗体が結合することによりFXIII-Bとの結合が阻害されると同時に、トロンビンの接近を妨害して活性化が抑制されることが示唆された。
2．抗FXIII自己抗体を生成する遺伝的背景：
１）FXIIIの多型性；Aa型6症例、Ab型2症例の全エクソームシークエンスを解析した。F13A遺伝子は各症例0~2箇所(計4箇所)多型が認められた。データベースに登録されている健常者内頻度はいずれも0.06~0.31と非常に低かったので、これらの多型が抗原性の違いの原因になっている可能性がある。また、バレル1か2に変異が認められた5症例はいずれもAa型の症例であった。一方、F13B遺伝子は全例アジア人種に共通なR95H多型であった。
２）免疫応答関連遺伝子の多型性；CTLA-4のT17A多型解析を行ったところ、1症例はホモ接合性でT、2症例がホモ接合性でA、5症例がヘテロ接合性で、特に頻度は高くなかった。HLAクラスII遺伝子のDRB1とDQB1についても解析したが、一定の傾向は認められなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Non-autoimmune combined factor XIII A and B subunit deficiencies in rheumatoid arthritis patients treated with anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody (tocilizumab). (2016)
  • 著者名/発表者名: Souri M, Mokuda S, Inanami H, Osaki T, Takasugi K, Ichinose A.
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 140 ページ: 100-105
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2016.02.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful bypass surgery for esophageal carcinoma under adequate factor XIII/13 replacement therapy in a case of intractable autoimmune hemorrhaphilia due to anti-Factor XIII/13 antibodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Ichinose A, Souri M, Osaki T, Kawai H, Amaki J, Numata H, Miyamoto M, Ogiya D, Tsuboi K, Ogawa Y, Ozawa S, Ando K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 103 ページ: 341-347
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1917-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-factor XIII A subunit (FXIII-A) autoantibodies block FXIII-A2 B2 assembly and steal FXIII-A from native FXIII-A2 B2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Souri M, Osaki T, Ichinose A.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 13 ページ: 802-814
  • DOI: 10.1111/jth.12877.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Non-catalytic B Subunit of Coagulation Factor XIII Accelerates Fibrin Cross-linking. (2015)
  • 著者名/発表者名: Souri M, Osaki T, Ichinose A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 12027-12039
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.608570.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid immunochromatographic test for detection of anti-factor XIII A subunit antibodies can diagnose 90 % of cases with autoimmune haemorrhaphilia XIII/13. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osaki T, Sugiyama D, Magari Y, Souri M, Ichinose A.
  • 雑誌名: Thromb Haemost. 巻: 113 ページ: 1347-1356
  • DOI: 10.1160/TH14-09-0745.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Report of a patient with chronic intractable autoimmune hemorrhaphilia due to anti-factor XIII/13 antibodies who died of hemorrhage after sustained clinical remission for 3 years. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotake T, Souri M, Takada K, Kosugi S, Nakata S, Ichinose A.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 101 ページ: 598-602
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1754-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune Hemorrhaphilia Resulting from Autoantibody against the A Subunit of Factor XIII. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uchida E, Watanabe K, Arai R, Yamamoto M, Souri M, Osaki T, Ichinose A, Miura O, Koyama T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 54 ページ: 2383-2387
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.4791.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of 32 new Japanese cases with autoimmune haemorrha-philia due to anti-factor XIII antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichinose A, Osaki T, Souri M; Japanese Collaborative Research Group (JCRG) on AH13 (supported by the Japanese Ministry of Health, Labor, and Welfare).
  • 雑誌名: Haemophilia. 巻: 21 ページ: 653-658
  • DOI: doi: 10.1111/hae.12677.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 後天性出血（血友）病の病態と診断． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 雑誌名: The Word on Hematology 巻: 1 ページ: 4-5
• [雑誌論文] 後天性第XIII/13因子欠乏症の診断と治療 －全ての難病指定医のために－． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 ページ: 2110-2122
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.2110.
• [雑誌論文] 自己免疫性出血病FXIII/13診断ガイド． (2015)
  • 著者名/発表者名: 自己免疫性出血病FXIII/13日本血栓止血学会診断基準作成委員会（一瀬白帝，和田英夫，惣宇利正善，橋口照人，矢冨 裕，小川孔幸，北島 勲，朝倉英策，岡本好司，家子正裕，山本晃士，江口 豊）
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌． 巻: 26 ページ: 658-668
  • DOI: 10.2491/jjsth.26.658.
  • 査読あり
• [学会発表] 凝固XIII因子インヒビターの鋭敏な検出の為の新規XIII因子活性測定法の有用性． (2016)
  • 著者名/発表者名: 惣宇利正善，尾崎 司，一瀬白帝
  • 学会等名: 第16回TTMフォーラム学術集会
  • 発表場所: 大手町サンケイプラザ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-03-05
• [学会発表] 厚労省指定難病288 自己免疫性出血病XIII/13の診断基準． (2016)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 学会等名: 第10回日本血栓止血学会学術標準化委員会（SSC）シンポジウム
  • 発表場所: 野村コンファレンスプラザ日本橋（東京都中央区）
  • 年月日: 2016-02-20
• [学会発表] 質量分析を用いた後天性自己免疫性出血病FXIII/13の原因となる自己抗体のエピトープ解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾崎 司，惣宇利正善，一瀬白帝
  • 学会等名: 第23回山形分子生物学セミナー
  • 発表場所: 山形大学医学部（山形県山形市）
  • 年月日: 2015-12-21
• [学会発表] 凝固XIII因子インヒビターの鋭敏な検出のための新規XIII因子活性測定法の開発． (2015)
  • 著者名/発表者名: 惣宇利正善，尾崎 司，一瀬白帝
  • 学会等名: 第23回山形分子生物学セミナー
  • 発表場所: 山形大学医学部（山形県山形市）
  • 年月日: 2015-12-21
• [学会発表] Overlooked role of the non-catalytic B subunit for coagulation factor XIII (plasma transglutaminase) in fibrin cross-linking. (2015)
  • 著者名/発表者名: 惣宇利正善，尾崎 司，一瀬白帝
  • 学会等名: 第18回トランスグルタミナーゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 理化学研究所 神戸事業所（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] 抗FXIII/13自己抗体の質量分析を用いたエピトープ解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾崎 司，惣宇利正善，一瀬白帝．
  • 学会等名: 第18回トランスグルタミナーゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 理化学研究所 神戸事業所（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] Continuing advance in the transglutaminase research into medical science (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichinose A, Kojima S, Hitomi K
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Overlooked role of the non-catalytic B subunit for coagulation factor XIII (plasma transglutaminase) in ibrin cross-linking． (2015)
  • 著者名/発表者名: Souri M，Osaki T，Ichinose A
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 苦節12年！難病指定に至る道：AH13の分子病態と検査． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 学会等名: 第50回日臨技九州支部医学検査学会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2015-11-14 – 2015-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] 後天性第XIII/13因子欠乏症の診断と治療 －全ての難病指定医のために－． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 後天性出血症における臨床出血スコアと凝固第13因子活性の相関に関する単施設での後方視的解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 川野宏樹，鈴木知秀，石井慎一，若橋香奈子，川野裕子，定 明子，一瀬白帝，片山義雄
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 ほか（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] 皮質ステロイド薬単独による免疫抑制療法で完全寛解が得られた後天性自己免疫性出血（血友）病XIII/13． (2015)
  • 著者名/発表者名: 能野翔太，山下浩司，藤井由香里，鈴川宗弘，畑尾克裕，尾崎 司，惣宇利正善，一瀬白帝
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 ほか（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] 膝関節置換術後の再発性出血で発症し、筋肉内出血を反復した後天性自己免疫性出血（血友）病XIII/13の一例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 岸本磨由子，小川実加，兼松 毅，鈴木伸明，松下 正，清井 仁，尾崎 司，惣宇利正善，一瀬白帝
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 ほか（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] 凝固第XIII/13因子補充療法下で成功した自己免疫性出血病XIII/13症例における致死性脳出血の血腫摘出術． (2015)
  • 著者名/発表者名: 小山田亮祐，樋口敬和，岡田 定，島 彰吾，藤井本晴，惣宇利正善，尾崎 司，一瀬白帝
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 ほか（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] 真性多血症の経過中に広範な皮下血腫を合併した後天性第XIII因子欠乏症の一例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村洋祐，齊藤達也，迎 純一，半田 誠，一瀬白帝，山本 晃
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 ほか（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] 先天性XIII因子Bサブユニット欠損症：世界で12例目の症例報告． (2015)
  • 著者名/発表者名: 魚嶋伸彦，一瀬白帝，惣宇利正善，尾崎 司，伊佐玲子，山口順子，丹波和奈，堤 康彦，河田英里，赤荻照章，内山人二，小林 裕
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 ほか（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] 指定難病「自己免疫性出血病XIII/13」のイムノクロマト法による確定診断． (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾崎 司，惣宇利正善，一瀬白帝
  • 学会等名: 第１回山形県血液研究会
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン山形（山形県山形市）
  • 年月日: 2015-09-25
• [学会発表] 難治性後天性出血性疾患と闘う！ (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 学会等名: 第１回新潟血液凝固線溶研究会
  • 発表場所: 新潟第一ホテル（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] 厚労省指定難病となった凝固異常症． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 学会等名: 第3回血栓竹田フォーラム
  • 発表場所: 竹田市総合社会福祉センター（大分県竹田市）
  • 年月日: 2015-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] 後天性自己免疫性血友病FXIII(AHF13)迅速診断キットの検討． (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉山大輔，山本莉央，曲 泰男，尾崎 司，惣宇利正善，一瀬白帝．
  • 学会等名: 第16回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-07-11 – 2015-07-12
• [学会発表] von Willebrand因子(vWF)の機能と後天性von Willebrand症候群（AVWS）． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] A Historic Recollection of Factor XIII Research. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichinose A
  • 学会等名: The XXV(25)th International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Congress with 61st Annual Scientific and Standardization Committee (SSC) Meeting
  • 発表場所: Toronto (Canada)
  • 年月日: 2015-06-20 – 2015-06-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a novel assay method of coagulation factor XIII activity for the detection of its inhibitor in plasma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Souri M, Osaki T, Ichinose A
  • 学会等名: The 25th International Society on Thrombosis and Haemostasis (XXV ISTH) Congress and 61st Annual Scientific and Standardization Committee (SSC) Meeting
  • 発表場所: Toronto (Canada)
  • 年月日: 2015-06-20 – 2015-06-25
  • 国際学会
• [学会発表] 皮膚癌の術後出血が診断の契機となった後天性13因子欠乏症の1例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅知美，芦田敦子，宇原 久，奥山隆平，福澤正男，一瀬白帝．
  • 学会等名: 第114回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-05-29 – 2015-05-31
• [学会発表] 後天性第XIII因子欠乏症． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 出生時より広範囲な脳出血を認めた複合ヘテロ接合体による重症型プロテインC欠乏症の新生児例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内一夫，沼田 修，惣宇利正善，一瀬白帝．
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [学会発表] 自発性脾破裂を契機に診断され、肝動脈解離を併発した出血性自己免疫性第13因子欠乏症の一例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 津田麻理子，喜安純一，杉尾勝代，日高大輔，池田元彦，藤岡絵里子，惣宇利正善，尾崎 司，一瀬白帝．
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [学会発表] 過多月経、貧血を呈した、持続性第13因子欠乏症とtype 1 von Willebrand病(VWD)疑いの14才女児． (2015)
  • 著者名/発表者名: 来住 修，根津櫻子，惣宇利正善，尾崎 司，毛利 博，一瀬白帝
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [学会発表] 後天性血友病XIII(13)が疑われた、播種性血管内凝固症候群を併発した慢性骨髄単球性白血病の一例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰幸，惣宇利正善，尾崎 司，一瀬白帝，錦織桃子，高折晃史
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [学会発表] 薬剤性過敏症症候群の治療中に発症した後天性血友病13の1例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 福澤正男，三宅知美，上條史尚，妹尾紀子，伊藤俊朗，惣宇利正善，尾崎 司，一瀬白帝．
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [学会発表] 異なる原因で発症した出血性後天性FXIII欠乏症2症例の確定診断的検査の重要性． (2015)
  • 著者名/発表者名: 白澤由加里，井上澄子，藤澤慶子，宮原祥子，福澤正男，惣宇利正善，尾崎司，一瀬白帝
  • 学会等名: 第64回日本医学検査学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-17
• [学会発表] 後天性自己免疫性出血病FXIII/13の原因となる自己抗体のエピトープ解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾崎 司，惣宇利正善，一瀬白帝
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部会第81回例会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-05-09
• [図書] 新・血栓止血血管学 分冊２：凝固と炎症． (2015)
  • 著者名/発表者名: 一瀬白帝
  • 総ページ数: 189 (8-19)
  • 出版者: 株式会社金芳堂