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2014 年度 実施状況報告書

血小板インテグリン活性化機構の解明と動脈血栓形成に関する検討

研究課題

研究課題/領域番号 25461448
研究機関大阪大学

研究代表者

柏木 浩和  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10432535)

研究分担者 冨山 佳昭  大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80252667)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード血小板 / インテグリン / 活性化
研究実績の概要


本年度は本邦で見いだされたαIIbβ3の恒常的活性化変異であるαIIb(R995W)変異に相当するマウスαIIb(R990W)変異導入マウスを用いた検討を中心に行った。変異KIマウスにおいては、血小板数の軽度の低下とともに血小板サイズの有意の増大を認め、αIIb(R995W)変異を有する症例と同様に巨大血小板減少症が生じることが明らかとなった。血小板数低下の原因として、ビオチン標識血小板を用いた血小板寿命の測定を行ったところ、ホモKIマウスにおいては軽度ではあるが有意な血小板寿命の短縮を認めた(血小板半減時間:WT 29.0±4.3 hr, ヘテロKI 24.9±10.6 hr, ホモKI 19.5±2.3 hr)。また、定常状態において幼若な血小板である網状血小板数の低下を認めたことから、血小板産生障害の存在が示唆された。抗血小板抗体により誘発した血小板減少からの回復やトロンボポエチン投与後の血小板増加がホモKIマウスにおいては障害されており、これらの結果からもKIマウスにおける血小板減少の一因に血小板産生障害が関与していることが明らかとなった。
また前年度の研究結果から、ホモKIマウスにおける血小板機能の低下が示されていたが、より生体内に近い条件下における血小板機能を検討するため、流動条件下でのコラーゲン上での接着および凝集塊形成を検討したところ、ホモKIマウスにおいてはWTやヘテロKIマウスに比べ著明な機能障害を認めた。また腸間膜動脈を用いた血栓形成モデルにおいても同様にホモKIマウスでは血栓形成の著明な低下を認めた。これらの結果からαIIbβ3の恒常的活性化変異は血小板機能障害を生じることも明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現時点では、変異導入マウスを用いた研究を中心に、ほぼ予定どおり進行している。

今後の研究の推進方策

今までの検討から、αIIbβ3活性化変異KIマウスにおいては、血小板産生障害が存在することが明らかになってきた。本年度はそのメカニズムを明らかにすることを中心に検討を行うことを計画している。従来、αIIbβ3は血小板産生には関与しないと考えられていたが、我々の結果はαIIbβ3の異常な活性化が血小板産生を障害することを示しており、αIIbβ3ノックアウトマウスと比較することにより、血小板産生のどの段階でαIIbβ3が関与しているのか、巨核球系コロニーの検討やproplatelet形成能を検討することによって明らかにすることを目指す。またどのようなシグナル機構が関与しているかの検討も行うことを予定している。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] A case of neonatal alloimmune thrombocytopenia in the presence of both anti-HPA-4b and anti-HPA-5b antibody: clinical and serological analysis of the subsequent pregnancy2014

    • 著者名/発表者名
      Kiyokawa T, Koh Y, Mimura K, Nakayama K, Hosokawa M, Sakuragi M, Morikawa T, Nakao M, Aochi H, Fukumori Y, Kanagawa T, Nagamine K, Kimura T, Tomiyama Y
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 100 ページ: 398-401

    • DOI

      10.1007/s12185-014-1620-0

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Eliminate dark side from antiplatelet therapy2014

    • 著者名/発表者名
      Tomiyama Y
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 123 ページ: 2599-2601

    • DOI

      10.1182/blood-2014-03-560417.

  • [雑誌論文] 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)の治療2014

    • 著者名/発表者名
      柏木浩和、冨山佳昭
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 55 ページ: 2087-2094

  • [学会発表] αIIb(R990W), a consitutive activating mutation of integrin αIIbβ3, knock-in mice show macrothrombocytopenia with impairment of platelet function2014

    • 著者名/発表者名
      Kiyomizu K, Kashiwagi H, Kunishima S, Banno F, Kato H, Morikawa Y, Tadokoro S, Kokame K, Honda S, Miyata T, Kanakura Y, Tomiyama Y
    • 学会等名
      The American Society of Hematology 56th Annual Meeting
    • 発表場所
      Moscone Center, San Francisco, CA, USA
    • 年月日
      2014-12-08
  • [学会発表] αIIbβ3活性化変異、αIIb(R990W)ノックインマウスは巨大血小板減少症を伴う血小板無力症様の表現型を呈す2014

    • 著者名/発表者名
      清水一亘、柏木浩和、國島伸治、坂野史明、森川陽一郎、加藤恒、田所誠司、小亀浩市、本田繁則、宮田敏行、金倉譲、冨山佳昭
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2014-11-02
  • [学会発表] Diagnostic value of IPF% measured by XN-1000 analyzer for primary ITP is comparable with FCM method2014

    • 著者名/発表者名
      櫻木美基子、林悟、丸山美保、兜森修、清川知子、永峰啓丞、加藤恒、柏木浩和、金倉譲、冨山佳昭
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2014-11-02
  • [学会発表] ITP患者における血小板機能評価:フローサイトメトリーを用いた検討2014

    • 著者名/発表者名
      柏木浩和、清水一亘、加藤恒、田所誠司、森川陽一郎、金倉譲、冨山佳昭
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2014-11-01
  • [学会発表] 特発性血小板減少症(ITP)の治療2014

    • 著者名/発表者名
      柏木浩和
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2014-10-31
    • 招待講演
  • [学会発表] インテグリンαIIbβ3活性化変異、αIIb(R990W)ノックインマウスの検討2014

    • 著者名/発表者名
      清水一亘、柏木浩和、國島伸治、坂野史明、森川陽一郎、加藤恒、田所誠司、小亀浩市、本田繁則、宮田敏行、金倉譲、冨山佳昭
    • 学会等名
      第36回日本血栓止血学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際交流センター(大阪市)
    • 年月日
      2014-05-31

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公開日: 2016-05-27  

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