血小板インテグリン活性化機構の解明と動脈血栓形成に関する検討

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461448
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 柏木 浩和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10432535)
• 研究分担者: 冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80252667)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 血小板 / インテグリン / 活性化

研究実績の概要

本邦で見いだされたαIIbβ3の恒常的活性化変異であるαIIb(R995W)変異に相当するマウスαIIb(R990W)変異導入マウスを用いた検討においては、ヒトと同様に巨大血小板減少症が生じることが明らかとなった。血小板数低下の原因として、血小板寿命の短縮と血小板産生障害の存在が示唆された。特に抗血小板抗体により誘発した血小板減少からの回復やトロンボポエチン投与後の血小板増加がホモKIマウスにおいては障害されて、KIマウスにおけるTPOシグナルを介した血小板産生の障害が示された。またホモKIマウスにおける血小板機能の低下が示され、αIIbβ3の恒常的活性化変異は血小板機能障害を生じることも明らかとなった。
更に本年度は出血傾向を有する症例の解析から、世界で2例目のCalDAG-GEFI異常症を同定した。CalDAG-GEFIはRapIの活性化に関与する分子であり、talin、kindlin-3を介するαIIbβ3の活性化に必須の分子と考えられていた。我々は小児期より重篤な出血を繰り返す女性例の解析から、本例ではαIIbβ3が正常に発現しているにもかかわらず、各種アゴニストによるαIIbβ3活性化が著明に障害されていること、またCalDAG-GEFI発現が著明に低下しており、その原因となる遺伝子異常を明らかにした。本例においては特にアゴニスト刺激早期におけるαIIbβ3活性化の障害が強く、そのことが強い出血症状と関連していると考えられ、CalDAG-GEFIの血小板機能における重要性をヒトにおいて明らかにすることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of rituximab in Japanese patients with relapsed chronic immune thrombocytopenia refractory to conventional therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Y, Katsutani S, Yano T, Nomura S, Nishiwaki K, Tomiyama Y, Higashihara M, Shirasugi Y, Nishikawa M, Ozaki K, Abe T, Kikuchi K, Kanakura Y, Fujimura K, Ikeda Y, Okamoto S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 102 ページ: 654-661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-fatty acid promotes thrombus formation in mice by aggravating antithrombogenic endothelial functions via Toll-like receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ishida T, Yasuda T, Nakajima H, Mori K, Tanaka N, Mori T, Monguchi T, Shinohara M, Irino Y, Toh R, Rikitake Y, Kiyomizu K, Tomiyama Y, Yamamoto J, Hirata K.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 59 ページ: 729-740
  • DOI: 10.1002/mnfr.201400537.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim in patients aged ≥ 65 years with immune thrombocytopenia (2015)
  • 著者名/発表者名: Michel M, Wasser J, Godeau B, Aledort L, Cooper N, Tomiyama Y, Khellaf M, Wang X
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 94 ページ: 1973-1980
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2485-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of IPF% or RP% measurement in distinguishing primary immune thrombocytopenia from aplastic thrombocytopenic disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi M, Hayashi S, Maruyama M, Kabutomori O, Kiyokawa T, Nagamine K, Kato H, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 101 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1741-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ITPの病態と治療の進歩 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柏木 浩和、冨山 佳昭
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 ページ: 177-184
• [学会発表] Severe bleeding tendency and impaired platelet function in a patient with CalDAG-GEFI deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤恒、中沢洋三、盛田大介、黒川由美、柏木浩和、森川陽一郎、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Severe bleeding tendency and impaired platelet function in a patient with CalDAG-GEFI deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nakazawa Y, Kashiwagi H, Tadokoro S, Morikawa Y, Morita D, Kurokawa Y, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: Th 25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: The Metro Tronto Convention Centre, Tronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of IPF% or RP% measuremetn in distinguishing primary immune thrombocytopenia from aplastic thrombocytopenic disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi M, Hayashi S, Maruyama M, Kabutomori O, Kiyokawa T, Nagamine K, Kato H, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: Th 25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasi
  • 発表場所: The Metro Tronto Convention Centre, Tronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Immature platelet franction (IPF) measurement for the diagnosis of ITP (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y
  • 学会等名: Th 25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasi
  • 発表場所: The Metro Tronto Convention Centre, Tronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-20
  • 国際学会
• [学会発表] ABO血液型メジャー不適合成人生体肝移植におけるリツキシマブ投与例、非投与例の抗A、抗B抗体価の推移とFFPの使用状況 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細川美香、中山小太郎純友、櫻木美基子、中尾まゆみ、森川珠世、清川知子、青地寛、永峰啓丞、和田浩志、丸橋繁、江口英利、永野浩昭、冨山佳昭
  • 学会等名: 第63回日本輸血・細胞移植学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] ITP診断における網状血小板測定の臨床的意義：FCM法、自動血球分析装置XE-2100, およびXN-1000との比較検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻木美基子、林悟、丸山美保、兜森修、清川知子、永峰敬丞、加藤恒、柏木浩和、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第63回日本輸血・細胞移植学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
  • 年月日: 2015-05-29
• [学会発表] 抗HPA4bと抗HPA5b抗体を有するNAIT（第一子）：第二子の経過からの考察 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭、清川知子、中山小太郎純友、細川美香、櫻木美基子、森川珠世、中尾まゆみ、青地寛、永峰啓丞、味村和哉、木村正、高陽淑、石井博之
  • 学会等名: 第63回日本輸血・細胞移植学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] ITP診断における網状血小板測定の臨床的意義～FCM法、IPF法（XN1000とXE2100)の比較 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林悟、櫻木美基子、丸山美保、兜森修、清川知子、永峰敬丞、加藤恒、柏木浩和、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府総合市民会館（山梨県、甲府市）
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] αIIbβ3活性化変異、αIIb（R990W)KIマウスは巨大血小板減少症とともに血小板機能障害をきたす (2015)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和、清水一亘、國島伸治、坂野史明、加藤恒、森川陽一郎、田所誠司、小亀浩市、本田繁則、宮田敏行、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府総合市民会館（山梨県、甲府市）
  • 年月日: 2015-05-22